食物过敏原的致敏作用和靶向治疗: 食物过敏最常见的皮肤表现是瘙痒性皮炎,临床上难以和AD区分。高达40%的AD患犬对食物过敏原敏感。相关的研究数据很有限,可以认为食物诱发的AD是一种过敏反应,而不是非免疫性的食物不耐受。 食物诱发的AD的鉴定方法,建议进行限制饮食试验(典型的要经过6-8周),随后用之前2周的旧食物进行激发试验。对于所有非季节性临床症状的AD患犬,都应进行食物过敏的调查。此外,对于食物诱发型AD,诊断不仅要基于限制(排除)饮食试验的反应,而且也要注意食物激发试验时的反应。对于食物诱发型AD的长期治疗,原则是回避过敏原,即食物中不含过敏成分,或是饲喂自制的低过敏食物,或者商品化低敏粮。 治疗目标:炎性细胞,炎性细胞激活和炎症介质 IgE致敏的肥大细胞脱颗粒作用,是I型过敏反应主要因素。抗组胺药(H1受体拮抗剂),是在组胺释放后产生干扰效应,但一些药物也可能抑制肥大细胞脱颗粒。因此,这些是对过敏性炎症的特异性治疗药。I型抗组胺药起效迅速,通常便宜且安全性好,但是对犬AD的效果有限。抗组胺药对AD患犬没有效果,可能是因为在此病的皮肤炎症反应和瘙痒中,组胺并不是主要介质,并且一旦组胺与受体相结合,抗组胺药就不会发挥作用。综上所诉,抗组胺药不推荐用于治疗急性病例,但是可作为AD长期治疗中联合治疗的一部分,进而降低其他药物使用剂量,例如皮质类固醇。现在有药理数据的犬用抗组胺药包括安泰乐(hydroxyzine,2mg/kg,每日两次,口服)以及其活性代谢物,西替利嗪(cetirizine,1mg/kg,一天一次,口服)。一种联合治疗方案为,通过逐渐降低剂量,使用能控制临床症状的最低剂量的糖皮质激素,随后将此剂量降低50%,再联合抗组胺药使用。 除了肥大细胞,许多其他类型的细胞(角质细胞,表皮朗格汉氏细胞,真皮树突状细胞,T淋巴细胞,巨噬细胞,嗜酸性细胞,中性粒细胞)都参与AD的炎症反应。这些细胞可以被激活,促进或抑制分泌各种细胞因子,趋化因子和花生四烯酸。高效抗炎药/免疫调节药可以调控这些介质(包括糖皮质激素,钙调神经磷酸酶抑制剂,例如环孢素,或Janus激酶抑制剂,例如奥拉替尼),也可使用一些疗效较低的药物(米索前列醇,己酮可可碱),或重组干扰素。 糖皮质激素与细胞质中糖皮质激素受体相结合,然后作用于细胞核影响基因表达。AD的全身糖皮质激素治疗使炎性细胞数量减少,减少炎性介质的产生,从而有效控制皮肤急性/慢性炎症和瘙痒。糖皮质激素的其他优势包括起效快和成本低,但是副作用包括多饮多尿,食欲增加,肥胖,肌肉萎缩,行为改变,细菌和真菌感染,蠕形螨病,皮肤萎缩和医源性肾上腺皮质机能亢进,这是其主要缺陷。 因为副作用在使用高剂量的时更常见,所以每日口服和长期食用糖皮质激素,主要用于控制急性AD或偶然突发的临床症状。糖皮质激素更适于治疗季节性AD,当采用其他治疗方案的时候,作为短期姑息治疗使用(例如:ASIT的第一个月,或环孢素治疗的第一周)。但事实上,当代替疗法无效或治疗选择受经济约束时,全身糖皮质激素常被当作长期用药。 口服短效糖皮质激素(泼尼松,泼尼松龙,甲基强的松龙),对于AD患犬可以长期使用,且合理而安全。短期使用,泼尼松,泼尼松龙(0.5–1 mg/kg,口服)或甲基强的松龙(0.4–0.8 mg/kg,口服),第一周可以每日一次或两次服用,随后根据每个病例的情况,降低剂量和频率。一般经2周治疗可缓解临床症状,但若无效,应怀疑有其他潜在病因,例如皮肤感染和食物诱发型AD。如果计划进行长期治疗,典型方案为:首先逐渐降低每日使用剂量直至隔日使用(早晨服用),其次逐渐减量直至达到最低有效剂量。接受长期治疗的犬应该每隔12个月复查一次(包括体检和尿培养),或者每当怀疑存在副作用随时复查。 对AD的长期管理,如果炎症和瘙痒仅限于局部皮肤,可以只用外用糖皮质激素,不需要全身性治疗。虽然外用治疗要相对密集,且对于主人来说相比口服药更贵,但是更加安全。然而,仍可能发生局部副反应(例如:皮肤萎缩)甚至全身副作用,因此在有效的情况下,给药间隔时间越长、剂量越小越好。 最近,被报道的二酯类外用糖皮质激素(译者注:皮乐美)(例如能在原地代谢成非活性因子的氢化可的松醋丙酯)疾高效全身副反应又弱。然而,即便使用这些药物,也要检测是否发生皮肤萎缩,虽然在间歇使用时不会发生。一旦症状缓解,随后每日一次使用氢化可的松醋丙酯治疗,外部治疗(每日一次,每周连用两天)可以延迟临床症状复发和减少全身抗炎药的使用。 环孢素,是钙调神经磷酸酶抑制剂,与淋巴细胞细胞质中的环亲合素相结合,抑制活化的T细胞核因子(NF-AT)转移到细胞核,从而导致多种细胞因子合成减少,包括白介素(IL)-2和干扰素(IFN)-γ。与糖皮质激素相比,环孢素同样有效,还能降低给药频率和副作用,但起效较慢(通常2-3周),并且较贵。因此,不适合治疗急性发作的临床症状,但是推荐作为对症治疗药物长期用于AD患犬。 微乳环孢素(改良型)最初的给药量(5 mg/kg,每日一次,口服),多数犬在4-6周后临床症状缓解,此时可以采用相同剂量隔日一次(有时可以每三日用一次),或每4周逐渐降低每日用量的25%。或者联合酮康唑(2.5 mg/kg,每日一次,口服),可以抑制环胞素的代谢,使其半衰期延长,这样环孢素剂量和治疗成本可下降约50%。但这种做法可能造成副反应增加,例如肝损伤。 虽然通常认为使用环孢素进行长期管理是安全的,但可能发生的副作用包括恶心,呕吐和腹泻。副作用最常见于治疗的初期,通常之后能得以缓解。其他的副反应包括厌食,体重下降,有攻击性,多毛症,皮肤乳头状瘤,牙龈增生,以及罕见的条件致病性感染。这些副作用通常取决于使用剂量,治疗持续时间,以及联合的免疫抑制剂或干扰环孢素代谢的药物,可能有5%的病例因上述情况终止环孢素治疗。 他克莫司,是一种外用的钙调磷酸酶抑制剂,可以用来代替全身免疫抑制疗法,治疗局部炎症和瘙痒。它有效且相对安全,但主要缺点是成本高,涂抹小面积皮肤比较困难。他克莫司软膏会导致短暂的局部刺激。 奥拉替尼,是一种Janus激酶抑制剂,能与瘙痒性细胞因子和前炎性细胞因子结合,阻止信号传递。它效果良好,起效迅速,且颇为安全,但比全身性糖皮质激素贵。推荐用于急性突发性临床症状和AD的长期治疗。初始剂量为0.4–0.6 mg/kg,口服每日两次,使用2周后可减成每日一次。副反应包括厌食,呕吐和腹泻,但并不常见。还需进一步单独和长期研究,来充分理解此药有效性和用于犬AD治疗的安全性。 米索前列醇,是前列腺素E1的合成类似物,能降低IL-1,肿瘤坏死因子(TNF)-α,白三烯B4的产生。它药效温和,但由于其相对安全且价格适中,因此可以降低糖皮质激素的使用剂量,推荐剂量为3–6 μg/kg,每日三次。 己酮可可碱,是一种磷酸二酯酶抑制剂,能抑制炎症细胞的刺激反应和TNF-α的产生。药效温和,相对安全,可以减少糖皮质激素使用,其推荐剂量为10–20 mg/kg,每日2-3次。己酮可可碱会有1-2月的停滞期,在犬并发过敏性接触性皮炎时可能有出色的疗效,但此药没有正式批准文号用于AD患犬。 一项研究表明,猫重组干扰素Ω等效于环孢素。但是其适应症尚不明确;因为作用机理尚不清楚,所以尚无标准化的药物剂量和给药途径,在研究中的功效上不一致,且长期的安全性尚未彻底评估。 其他药物,像是替泊沙林和抗炎药其他机型(比如:外用纳米乳剂环孢素),有对照性试验表明有一定效果,但作为治疗犬AD的用药,还需进行更广泛的评估。 (未完待续,见后面跟帖)
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