【恶性肿瘤破溃让你头疼吗？】新型羧甲基纤维素莫氏溶胶-凝胶在3只犬恶性创面上的应用

胡璠

新型羧甲基纤维素莫氏溶胶-凝胶在3只犬恶性创面上的应用

翻译：徐晋 

摘要：改性莫氏糊剂常用于恶性创面，其制备需要时间和精力。此外，在清洁恶性创面时还会产生含金属的废弃液体。因此，我们之前将改性莫氏糊剂的基材由氧化锌淀粉改为羧甲基纤维素(CMC)。新型改性莫氏糊剂(moM-CMC溶胶)可以改善这些缺点。本文研究了moM-CMC溶胶对3只犬恶性肿瘤的出血和恶臭的控制作用。moM-CMC溶胶可在1小时内在肿瘤表面转化为凝胶，且易于去除。所有病例的症状均得到缓解。moM-CMC溶胶对犬恶性创面有较好的修复作用。

关键词：羧甲基纤维素，犬，恶性创面，莫氏糊剂，氯化锌

 

恶性创面，也被称为蕈样创面、溃疡性肿瘤或肿瘤(新生长)病变，由于难以获得成功的治疗结果，呈现出特别具有挑战性的临床场景。与恶性创面相关的常见症状，即疼痛、大量渗出物、恶臭和出血，会给晚期癌症病患带来极大的痛苦。

原莫氏糊剂体由饱和氯化锌溶液、辉锑矿、加拿大血根组成。日本没有辉锑矿和加拿大血根；因此研制了氧化锌淀粉改性莫氏糊剂。改性莫氏糊剂已成功用于治疗人类恶性创面。改性莫氏糊剂的关键成分是氯化锌。显微镜下观察到氯化锌可以使糊剂在组织上粘附，使糊剂在渗透深度方面可控，并且由于它对完整皮肤的影响相对较小，处理是安全的。改性莫氏糊剂有利于减少犬、猫恶性创面出血和恶臭。此外，据报道，它减少了患慢性足皮炎的印度象的变性增生组织。

改性莫氏糊剂的缺点如下。i)配制糊剂需要时间和精力，每次处理前必须制备，因为莫氏糊剂体的性质在组分混合后立即发生变化。 ii)不易操作；为了将改性的莫氏糊剂限制在特定区域，应将凡士林涂在皮肤上。iii)当擦洗恶性创面和洗涤用于制备凝胶的研钵时会产生含金属(锌)液体废物。研究人员尝试使用d -山梨醇、微晶纤维素、亲水性软膏和聚乙二醇软膏来改良改性莫氏糊剂，以保持其性能以供后续应用。然而，这些改性糊剂需要研钵来准备，并且在使用前应擦洗恶性创面。

羧甲基纤维素(CMC)在食品工业中用作增稠剂。初步研究将改性莫氏糊剂的基材由氧化锌淀粉改为羧甲基纤维素。该溶胶可以很容易地使用一次性杯子制备。以CMC为基础的改性莫氏糊剂(moM-CMC溶胶)应用于鸡胸肉时可转变为凝胶(moM-CMC凝胶)，且无需擦洗即可去除。此外，它没有产生任何含金属的液体废物。因此，moM-CMC溶胶可以克服改性莫氏糊剂的缺点。

本病例系列的目的是阐明moM-CMC溶胶的性质，并初步用于3只犬的恶性创面。

moM-CMC溶胶由1 g CMC、2 ml饱和氯化锌水和1-1.5 ml纯净水组成。这种混合物是透明的，因此很难识别任何无意中涂抹或掉落的溶胶。绿色是红色(血液)或棕色(毛发)的互补色。因此，5.5 g绿色食品着色剂(共立食品染料绿；共立食品，东京，日本)与500 g CMC粉末(CMC钠盐；FUJIFILM Wako Pure Chemical Co.，大阪，日本)。将预混CMC (1 g)与饱和氯化锌 (FUJIFILM Wako Pure Chemical Co.) 水混合(2 ml; moM-CMC liquid)，置于无标记的一次性杯子中(图1)。然后在不断搅拌的情况下逐渐将纯化水(1.5 ml)添加到moM-CMC液体。随着水的加入，样品的粘度增加，液体转变为moM-CMC溶胶，随着时间的推移，moM-CMC溶胶又转变为moM-CMC凝胶(图1B)。适当丢弃用于制备的装置。这些操作均佩戴一次性手套进行。

为了阐明moM-CMC溶胶的性质，我们进行了两个简短的试验。首先，每10 min测定5个样品从moM- CMC(纯水1.0和1.5 ml)溶胶到凝胶的过渡时间。不同过渡态依次为：溶液态、溶胶态(最适合治疗)、硬溶胶态(不易固定于肿瘤)和凝胶态。在第0分钟，含1.0毫升纯净水的moM-CMC溶胶变成溶液(5个样本)；第10分钟变成溶胶(5个样本)；第20分钟变成溶胶(3个样本)和硬溶胶(2个样本)；第60分钟变成凝胶(5个样本)。在第10分钟，含1.5毫升纯净水的moM-CMC溶胶变成凝胶(5个样本)。因此含1.0毫升纯净水的moM-CMC 在10分钟内固定于肿瘤。当溶胶柔软时，添加少量的水调整其硬度。

其次，在不同的溶胶厚度下，考察了moM-CMC溶胶的吸水率和氯化锌的释放。将不同厚度(1.6-14.7 mm)的moM-CMC溶胶分8个杯子，然后向杯子中倒入10 ml生理盐水(图1C) 60 min。1 h后将生理盐水取出，测量其体积。对生理盐水进行CT扫描(Asteion (4层螺旋CT扫描仪)；Canon，东京，日本)，并比较不同厚度的moM-CMC溶胶在生理盐水中释放的氯化锌浓度。吸收的生理盐水溶液量为1.5±0.1 ml(均值±SD)，生理盐水溶液的CT值为201±26亨氏单位(图1D)。溶胶厚度可能不会影响这些结果；因此，我们估计用于固定伤口的溶胶的最小厚度为1.6 mm。

用棉签将moM-CMC溶胶涂抹于恶性创面。moM-CMC溶胶转变为凝胶，1小时后，用手、纱布或针去除moM-CMC凝胶。用生理盐水冲洗恶性创面，去除肿瘤表面残留的锌离子溶液，收在宠物褥垫上，后期作为医疗废物丢弃。所有操作均按照Azabu大学动物实验委员会(Azabu University Animal experiment Committee, No. 201030-1)批准的指南实施。

根据TNM分期系统(WHO分类)对肿瘤进行分类，采用实体瘤疗效评价标准(cRECIST v1.0)对肿瘤大小进行分析。 

病例1：16岁雌性设得兰牧羊犬，体重7.7 kg，左肘部有肿块伴恶性创面(直径7.6 cm)。肿瘤在病患首次就诊前1个月被发现，且生长迅速。主诉这只犬有一个溃疡的肿瘤，有出血和异味。细胞学检查诊断为肉瘤，肿瘤分级为T4N0M0。细胞压积(PCV)为25.1%。犬健康状况较差，有厌食和共济失调。

第一次治疗，在不进行全身麻醉的情况下涂抹改性莫氏糊剂1 h。恶性创面、研钵和研杵都是用自来水冲洗的。共产生含金属液体废物2升。治疗期间使用非罗考昔(一种非甾体抗炎药，Previcox，勃林格殷格翰公司，东京，日本)5 mg/kg，每天1次。4天后，出血和异味减少(图2A)。为了克服改性莫氏糊剂的缺点，从下一次治疗开始使用moM-CMC。

第二、第三和第四次治疗包括每3天或4天应用moM-CMC溶胶。用镊子和剪刀去除表面的痂。在处理室内制备moM-CMC溶胶，涂抹1小时(图2B)。在肿瘤上，moM-CMC溶胶转变为moM-CMC凝胶，用带手套的手取出凝胶(图2C)。用少量生理盐水在宠物褥垫上冲洗恶性伤口，随后作为医疗废物丢弃。

在第5次和第6次治疗中，考虑残留的凝胶对缩小肿瘤体积有效，治疗后未将moM-CMC溶胶从恶性创面清除。因此，恶性创面仍被moM-CMC凝胶覆盖。第5次治疗进展良好；然而，第6次治疗后3天，在肿瘤下发现皮肤溃疡。用moM-CMC溶胶末次治疗10 天后，犬的全身健康状况恶化，体重下降6.6 kg。然而，恶性创面没有出血(图2D)。肿瘤最大径6.0 cm，肿瘤缓解评价为部分缓解(PR)。PCV从基线时的25.1%增加至32.9%。

这只犬在每次治疗期间不需要任何镇静或全身麻醉。不良反应为肿瘤周围皮肤溃疡。这只犬在最后一次治疗后10天死亡。

病例2：雄性西高地白㹴，6岁，去势，体重8.1 kg，因放疗后肿瘤复发就诊。这只犬被诊断患有软骨肉瘤，一年前在当地动物医院接受了正电压放疗。鼻背侧坏死，从背侧窗口观察到一个扩大的鼻腔肿瘤(图3A)。犬的恶性创面(以大量出血和恶臭为特征)由主人每天使用抗生素药膏治疗。

CT扫描前对犬进行全身麻醉，使用咬块式头部固定装置固定头部。行CT扫描进行肿瘤分期，鼻部肿瘤分期为T3N0M0。采用编织丝结扎肿瘤。应用moM-CMC溶胶不能阻止活动性出血；因此使用了止血棉(外科可吸收止血棉；强生公司，东京，日本)。止血成功后，在肿瘤表面涂抹moM-CMC溶胶1 小时。使用18-G针头取出moM-CMC凝胶(图3B)。用少量生理盐水冲洗恶性创面。移除moM-CMC凝胶后立即进行CT扫描(图3C)。在距恶性创面约2 mm处，锌原子的CT值较高。使用非罗考昔5 mg/kg，每天1次，连续给药1周。

恶性创面干燥，1周后异味消失(图3D)。1个月后进行第2次moM-CMC治疗。肿瘤反应为疾病稳定。不良反应为肿瘤周围皮肤溃疡。然而，溃疡不需要治疗。恶性创面1周后未再进行处理。这只犬在写稿时还活着。

病例3：12岁绝育雌性迷你腊肠犬，体重3.8 kg，口腔黑色素瘤。完成1个放疗疗程；但3个月后肿瘤复发。切除肿瘤(结扎带蒂肿瘤，剩余肿瘤擦洗至可见周围新鲜组织)，并进行moM-CMC溶胶治疗，每月1次，共10个月。主诉肿瘤生长并有异味(图4A)。肿瘤分期为T4N0M0，位于口腔。1个月后将犬麻醉，使用moM-CMC溶胶；然而病患出现低血压、心动过缓，延缓治疗。治疗开始后12个月，进行最后一次治疗(图4)。

β-1肾上腺素能药物多巴酚丁胺(Dobutrex;京都制药工业有限公司，大阪，日本) 1µg/kg/min持续输注维持犬血压。采用全身麻醉，切除肿瘤和坏死的下颌骨。随后，使用注射器将moM-CMC溶胶应用于瘢痕(图4B)。涂厚一层moM-CMC溶胶会向下蔓延；因此，施用薄层溶胶并维持瘢痕水平。20分钟后戴上手套取下moM-CMC凝胶(图4C)。治疗结束后，未见渗出，恶臭消失(图4D)。大部分肉眼可见的肿瘤被切除，并在治疗后一天记录不良事件。舌腹侧的黏膜被侵蚀，表明舌头接触到氯化锌结痂导致的化学烧伤。给予非罗考昔 5 mg/kg, 每日1次，持续给药1周，1周后臭味消失。然而，这只犬在一个月后死亡。

我们的病例系列表明，当应用于恶性创面时，moM-CMC溶胶转变为moM-CMC凝胶。氯化锌对周围组织有脱水作用，并引起渗出物的产生。用CMC吸收恶性创面渗出。因此，moM-CMC溶胶吸收了恶性创面的渗出并变成凝胶，类似于加入纯净水后，随着时间的推移，moM-CMC溶液由溶胶变为凝胶的过程(图1)。为了去除改性莫氏糊剂，病例1的恶性创面需要用自来水擦洗。用手套或针即可将moM-CMC凝胶从恶性创面去除。去除moM-CMC凝胶后，仅含冲洗过的生理盐水的宠物尿垫作为医疗废物丢弃。因此，moM-CMC溶胶在去除方面优于改性莫氏糊剂。

改性莫氏糊剂的好处包括减少止血和异味。moM-CMC溶胶也控制了目前病例的临床症状。实验研究中，CT图像显示，应用改性莫氏糊剂后6 h可黏附1.3 mm的组织，24 h可黏附2.8 mm的组织，本研究病例2中，应用moM-CMC后1 h可黏附2 mm的肿瘤组织。moM-CMC的渗透深度可能大于改性莫氏糊剂。本研究结果表明，moM-CMC溶胶与改性莫氏糊剂相似，有利于犬恶性创面的管理。

2例出现皮肤溃疡，1例出现黏膜糜烂。既往7例应用改性莫氏糊剂的病患，仅观察到鼻黏膜糜烂；这是因为在应用的过程中，改性莫氏糊剂滴到了肿瘤上。锌的释放速率随基底材料的不同而变化。在本研究中，我们频繁检查肿瘤上的moM-CMC溶胶，以确保它没有延伸到周围皮肤，但在病例2中发现皮肤溃疡。moM-CMC凝胶也可能释放氯化锌，病例1在第6次治疗中意外发生的皮肤溃疡证明了这一点。这表明，锌很容易从moM-CMC溶胶和凝胶中释放出来。因此，应采取措施减少不良反应的发生，如在周围健康组织涂抹凡士林或缩短与氯化锌的接触时间。

该病例系列有一些局限性。首先，病例数量较少。其次，未将moM-CMC溶胶与常规改性莫氏糊剂进行比较。第三，保存的moM-CMC凝胶不能粘附在肿瘤上，因为它不能贴附于肿瘤表面。从溶胶到凝胶的转变是单向的。因此，必须在每次处理前制备moM-CMC。第四，本病例系列无法评估局部疼痛，因为大多数犬被给予全身麻醉。需要进一步研究其在不同类型肿瘤中的应用及其不良反应。

总之，我们的病例系列表明，moM-CMC溶胶在i)制备，ii)使用和iii)清除方面需要更少的时间和精力。i)在所有病例的治疗室中，在几分钟内制备了moM-CMC溶胶。ii) moM-CMC溶胶易于操作；在病例3中，可使用注射器涂敷糊剂。iii)去除moM-CMC凝胶时无需擦洗恶性创面，不会产生含金属液体废物，使用的设备可作为医疗废物方便丢弃。此外，moM-CMC溶胶的效果可能与改性莫氏糊剂相似。因此，moM-CMC溶胶可作为治疗恶性创面的一种选择。

 

图1. 将含有绿色染料和饱和氯化锌水(2 ml)的羧甲基纤维素(CMC) 1 g添加到杯子中并立即混合。 A:液体呈浅绿色(左图为基于CMC [moM-CMC]液体的改性莫氏糊剂)。然后将1 ml纯水添加到液体中搅拌(moM-CMC溶胶，右图)。将moM-CMC液体或溶胶转移到一个新的杯子中。B:一小时后，moM-CMC溶胶转变为凝胶。C:将10 ml生理盐水倒入不同厚度的moM-CMC溶胶中(前排：从左数依次为1.6、4.1、5.7、14.7 mm，后排：从左数依次为3.7、4.5、7.3、13.4 mm)。D:取出生理盐水并测量，行CT扫查(窗位200 HU，窗宽200 HU)。

 

 

图2. 病例1。A:首次改性莫氏糊剂治疗后肿瘤出血3 天。B:用棉签将基于羧甲基纤维素溶胶的改性莫氏糊剂(moM-CMC)作为糊剂涂抹于恶性创面。图中绿色的溶胶为moM-CMC溶胶。C: moM-CMC溶胶转变为moM-CMC凝胶，治疗后用手去除。D:末次治疗10天后，瘤体缩小，moM-CMC治疗部位下方的皮肤溃疡病变开始愈合。

 

 

图3. 病例2。A:初始治疗时的外观。B:用针去除以羧甲基纤维素为基础的的改性莫氏糊剂(moM-CMC)凝胶。C:取出moM-CMC凝胶后立即行CT扫查。图示横断面。窗位和窗宽分别为0和300 HU。在距离创面约2 mm深度处观察到锌原子的高CT值(箭头)。D: 1周后，发现恶性创面干燥，异味消失。不良反应为moM-CMC溶胶引起的肿瘤周围皮肤溃疡。

 

 

图4. 病例3。A:以羧甲基纤维素为基础的改性莫氏糊剂(moM-CMC)处理前的外观。B:使用注射器涂敷moM-CMC溶胶。C: 20 min后用手取下moM-CMC凝胶。D:治疗后外观。肿瘤被切除，治疗部位由棕色变为黑色。

杨先生

说话漏风

曾医生