【兽医肿瘤前沿】姑息性放疗联合或不联合化疗对患有局部关节周围 ...

胡璠

姑息性放疗联合或不联合化疗对患有局部关节周围组织细胞肉瘤的平毛寻回犬跛行的影响--一项回顾性单机构研究

翻译：闫雪燕

摘要

组织细胞肉瘤(HS)在平毛寻回犬(FCRs)是一种常见的肿瘤，影响关节周围的组织和关节。姑息性放疗，旨在实现局部肿瘤控制，缓解疼痛和改善肢体功能。然而，姑息性放疗对局部HS犬镇痛水平的影响尚未研究。我们假设姑息性放疗可改善局部 HS 受累犬的跛行。本研究旨在评估姑息性放疗对伴有局部HS的FCRs跛行的影响。进行了一项回顾性队列单机构研究。我们回顾了2003年至2022年期间接受体外放射治疗的带有HS的FCR犬的医疗记录，包括统计学、分期、跛行严重程度、治疗管理和结果数据。统计分析采用描述性统计、McNemar卡方检验、Fisher准确检验和Kaplan-Meier分析。共39只犬，平均年龄7.2岁，其中雄性25只，雌性14只。HS多发于前肢29只(74.3%)，肩关节19只(48.7%)。对39只犬进行了分期，其中22只(56.4%)具有局部HS, 6只(15.3%)具有局部HS并伴有淋巴结转移，11只(28.2%)具有局部HS并伴有全身转移。所有犬均接受缓和性低分级放射治疗，32只(82%)犬跛行改善。总之，姑息性放疗具有镇痛作用，可减少跛行或肿瘤9受累关节相关的临床症状。

关键词

犬，组织细胞肉瘤，跛行，放疗

1.简介

组织细胞肉瘤 (HS) 是组织细胞来源的肿瘤，并在20世纪70年代首次在犬中报道。在平毛猎犬 (FCRs) 中发现了品种倾向，根据一项研究，该肿瘤占所有恶性肿瘤的36%，是该品种的主要死亡原因。FCRs 更常受到局部形式疾病的影响，表现为影响关节周围结构的疼痛性肿胀或肿块。

局部HS的治疗选择包括手术切除和/或放疗，联合或不联合化疗。手术切除影响四肢的局部HS通常是通过截肢来进行的，以实现局部肿瘤控制和适当的镇痛。

HS已被证明对电离辐射敏感，因此，放疗已被用于实现局部肿瘤控制，作为一种主要的保肢的治疗方式。最近的一项研究比较了关节周围HS犬接受截肢或放疗的生存结果，发现在评估肿瘤进展的中位时间和总生存期时，两组之间没有显著差异。在这项研究中，所有犬在手术或放疗后都接受了辅助化疗。因此，放疗可能是与根治性手术相当的治疗选择，可以达到相似的生存结果。

术语“姑息性放射治疗”是指强度低于确定性放射治疗的放疗，旨在实现局部肿瘤控制，缓解疼痛并延长无法治愈的癌症患者的生存期，同时保留和改善肢体功能。因此，这种类型的治疗适用于没有表现出与转移相关的临床症状的转移性疾病患，并且放疗可以达到姑息性镇痛效果，改善其整体生活质量。迄今为止，尚无研究评估姑息性放疗对局部HS 犬跛行的影响。我们假设姑息性放疗可以改善受局部 HS 影响的犬的跛行。

本研究的目的是评估姑息性放疗联合或不联合化疗对局部HS犬跛行的影响。对这群犬进行姑息性放疗后的生存结果也进行了评估。

2. 材料和方法

进行了一项回顾性队列单机构研究。数据采集自2003年2月至2022年1月期间接受姑息性体外放射治疗HS的FCR犬的病历。在就诊时评估跛行情况，并在末次放疗时评估跛行情况。

选择了符合以下入选标准的患者：诊断为累及肢体的局部 HS 的FCR，就诊时采用姑息性放疗改善跛行，并在最后一次放疗时记录跛行情况。

从每个病例的医疗记录中提取以下统计和分期数据:品种、性别、年龄、诊断时的日期、诊断方法、原发肿瘤的位置、为分期进行的辅助诊断研究的结果(包括x线摄影、计算机断层摄影、超声检查、淋巴结抽吸)。

 

表1跛行评分1~10数字评分，修改自《小动物外科教科书》第2版。1993. p. 1578.

数字等级	描述
0	健康
1	偶尔转移重心
2	缓慢小跑时轻度跛行，散步时没有
3	行走时轻度跛行
4	走路时明显跛行，但站立时正常
5	严重程度
6	严重程度
7	严重程度
8	严重程度
9	站立时正常，小跑时抬肢
10	无法将脚放在地上正常站立

 

通过细胞学或组织病理学进行HS的临床诊断。对病例进行分期，并分类为局部HS、伴有淋巴结转移的局部 HS 或伴有全身转移的局部HS。局部 HS 定义为通过诊断性成像、细胞学或组织病理学确定分期时无淋巴结或全身转移证据。

从记录中提取基线(放疗前)跛行的严重程度，并将其分为轻度、中度或明显跛行。根据主治临床医生的同期观察结果，并在评估时记录在医疗记录中，进行回顾性分类。为实现不同跛行分类方法之间的统一比较，按照1-10量表（见表1）对跛行进行评分，将1-3/10的评分分类为轻度跛行，4到6/10之间为中度跛行，7到10/10之间的评分归类为显著跛行，用于数据分析。未在该量表上评分但由主治临床医生分类为轻度、中度或标记的病例也被纳入研究，数据分析的分类没有变化。

我们也收集了有关每个病例治疗管理的数据。关于放射治疗的细节包括治疗、剂量、治疗计划和使用的方案、使用的射线参数/技术以及主治医生描述的最后一个阶段的治疗不良事件，并使用兽医放射治疗肿瘤组的毒性标准。该指南描述了兽医放射肿瘤学中放射治疗计划、剂量和剂量报告的完整性，考虑到本研究的回顾性性质，我们尽可能的进行了研究。

记录放疗前开始使用的辅助止痛药，并分类为非甾体类抗炎药 (NSAID)（即美洛昔康、非罗考昔、罗贝考昔、卡普芬）、非 NSAID 药物镇痛（即加巴喷丁、曲马多、金刚烷胺、扑热息痛、贝汀维单抗）或类固醇（即泼尼松龙）。犬接受的镇痛方案分为无、NSAID单峰、非 NSAID 单峰、甾体、NSAID/非 NSAID 多模式或非 NSAID 多模式。

收集有关辅助化疗的数据，包括化疗药物使用情况、首次化疗日期和给药剂量。

有关数据的结果从医疗记录中提取，包括临床医生和病人报告的跛行反应，分类为无反应，或主治医生和犬主人在最后一次放疗时感知到的跛行反应。

2.1 统计方法

描述性统计用于描述信号、临床体征、诊断检查和治疗。计算从第一次放疗到死亡的中位生存时间。在资料检索时，对仍在世的患者进行正确审查。R组采用“生存”软件包(3.5-3;Therneau, 2023)， Kaplan-Meier分析和log-rank来检验生存的统计差异。采用连续性校正的McNemar卡方检验评估患者在放疗前后的跛行评分差异。Fisher计数数据精确检验被用于评估同时接受辅助化疗和放疗的患者与那些在放疗治疗结束后单独接受放疗或辅助化疗的患者之间的跛行反应差异。

统计学显著差异定义为p < .05。

2.2 细胞系验证声明

目前的研究中没有使用细胞系。

3.结论

3.1 种群特征及临床信息

从记录中确定了83个客户拥有FCR。39只符合所有纳入标准的犬被纳入我们的研究。44只犬被排除在研究之外。23只犬因未诊断为 HS 而被排除，3只犬诊断为 HS 但未局限于肢体，3只诊断为 HS 局限于肢体的犬因未报告跛行而被排除，13只犬因未接受放疗而被排除，1只犬因未完成规定的放疗方案而被排除，1只犬因放疗方案结束时未评估跛行反应而被排除。

该种群的中位年龄为7.2岁（范围：5.45-11.41岁）。

本研究存在雄性易感性，雄性25只(64.1%)，其中13只绝育，雌性14只(35.7%)，其中10只绝育。雄雌比例为1:0 .56。

获得了所有犬的肿瘤位置数据。该种群中的 HS 最常累及前肢（29只犬，74.3%），而肿瘤在19只 (48.7%) 犬的身体左侧和20只 (51.2%) 犬的身体右侧之间均匀分布。HS 累及19只 (48.7%) 犬的肩关节、7只 (17.9%) 犬的肘关节、5只 (12.8%) 犬的膝关节、3只 (7.6%) 犬的跗骨、2只 (5.1%) 犬的肱骨、1只 (2.5%) 犬的腕骨、股骨、前臂。

在39只(100%)犬中，跛行被报告为疼痛的临床体征，其中16只(41%)犬被划分为轻度，11只(28.2%)犬被划分为中度跛行，12只(30.7%)犬被划分为严重跛行。总结见表2。

 

表2.种群特征和临床表现（动物数量）

第一次放疗时的中位年龄	7.2岁
性别	n
雄性未去势	13
雄性已去势	12
雌性已绝育	10
雌性未绝育	4
肿瘤位置	n
肩关节	19
肘关节	7
膝关节	5
跗骨	3
腕骨	1
肱骨	2
股骨	1
前臂	1
就诊时跛行情况	n
轻度	16
中度	11
严重	12
共计	39

 

3.2 诊断及分期检查

HS的诊断基于28只犬的组织活检样本(手术切口或truc -cut活检)的组织病理学。20只犬未进行免疫组化(IHC)， 8只进行了IHC。4只犬诊断为免疫组化肿瘤IBA表达，4只犬诊断为CD18和主要组织相容性复合体(MHC) II肿瘤表达。12只犬经细针穿刺细胞学检查确诊。

在37只 (95.2%) 犬中进行分期研究，以评估淋巴结和全身转移。对37只 (95.2%) 犬进行了胸部分期 [22只 (56.4%) 犬拍摄了胸部 X 线片，15只 (38.4%) 拍摄了胸部CT]。对27只 (69.2%) 犬进行了腹部分期 [（21只 (53.8%) 进行了腹部超声检查，6只 (15.3%) 进行了腹部 CT 检查]。35只犬有局部部位成像 [20只 (51.2%) 犬有局部部位 X 线片；15只 (38.4%) 犬有计算机断层扫描]。15只 (38.4%) 犬从局部淋巴结进行了抽吸和细胞学检查。

根据分期，22只（56.4%）犬有局部HS，6只（15.3%）犬有局部HS并伴有淋巴结转移，11只（28.2%）犬有局部HS并伴有全身转移（分期汇总见表3）。

 

 

 

 

 

表3.诊断、执行的分期程序和指定的分期（n = 动物数量）。

诊断方法	n
组织病理学	28（8a）
细胞学	12
分期程序	n
胸腔分期	37（x线片： n = 22，CT： n = 15）
腹腔分期	27（超声波： n = 21，CT： n = 6）
局部成像	35（x线片： n = 20，CT： n = 15）
未分期	2
淋巴结细胞学检查	n
否	24
是	15（4b）
分期	n
局部HS	22
局部HS并伴有淋巴结转移	6
局部HS并伴有全身转移	11
共计	39

a进行了免疫组化检查；b放疗区域纳入局部淋巴结。

3.3 治疗管理分析

3例（7.6%）使用4MV Dynarray机器进行放射治疗，其余36例（92.4%）使用直线加速器（6 MV，Varian ClinAc DMX，Palo Alto，California）进行放射治疗。所有犬都接受了姑息性低分级放射方案，在全身麻醉下每周进行一次。放射治疗是根据肿瘤总体积手动计划的，用卡尺在 3 个正交平面上测量，并额外增加 3-4 厘米的边缘。除一只犬外，所有犬都接受每个区域单光子束的辐射，其设置点指向皮肤表面，如果肿瘤距离皮肤表面 1 厘米以内，则应用组织等效凝胶推注。一只犬使用平行相对场放射治疗。

9只犬接受2次8.5-9 Gy，总剂量分别为17 Gy（n = 8只犬）或18 Gy（n = 1只犬）。30只犬接受 4次8-9 Gy 放疗，总处方剂量分别为32 Gy（5只犬）、34 Gy（22只犬）或36 Gy（3只犬）。4只犬的局部淋巴结包括在放射治疗区域内。所有29只犬均在大体疾病环境中接受了姑息性放疗，以镇痛并改善关节功能/跛行。中位总剂量为34 Gy，而中位分次剂量为8.5 Gy。

关于放疗前镇痛，12只犬在放疗开始时接受 NSAID 单峰给药，1只犬接受非 NSAID 单峰给药，14只犬接受 NSAID/非 NSAID 多峰给药，2只犬接受类固醇给药，19只犬未接受药物镇痛。

20只犬接受化疗，其中18只犬接受洛莫司汀 (CCNU) 单药化疗，1只犬接受洛莫司汀单药化疗，随后接受 toceranib 单药，1只犬接受洛莫司汀单药化疗，随后接受表柔比星单药化疗。9只幼犬未接受化疗。给予的洛莫司汀化疗给药中位次数为4次（范围1-8次）。在新辅助治疗条件下对3只犬进行化疗，而9只犬同时接受化疗（在放疗期间称为至少同时进行1次化疗给药），7只犬在完成放射治疗方案后在辅助治疗条件下接受化疗。未记录一只犬的化疗开始日期。接受化疗的9只犬出现局部HS，而5只犬出现局部 HS 伴淋巴结转移，6只犬出现局部 HS 伴全身转移，治疗和结局总结见表3（表4）。

 

表4.治疗特征和临床结果的总结（n = 动物数量）

RT 前镇痛						n
NSAID/非NSAID多模式						14
NSAID单峰						12
无						9
类固醇						2
非NSAID多模式						1
非NSAID单性						1
	总剂量(Gy		17		18		32		34			36
2次			8		1		N/a		N/a			N/a
4次			N/a		N/a		7		20			3
化疗给药		n				化疗环境				n
无		19
洛莫斯汀单独给药		18				新辅助				3
洛莫斯汀和toceranib		1				辅助				7
洛莫斯汀和 表柔比星		1				同时 未记录				9 1
不良事件			n	跛行反应				2次			4次
无			34	改善				9			23
1级皮肤/毛发毒性			3	无反应				0			7
2级皮肤/毛发毒性			1	共计				9			30
3级皮肤/毛发毒性			1
			39

 

 

图1.所有诊断为HS的患者接受姑息性放疗或不接受放疗的总生存概率的Kaplan-Meier曲线。在检查仍存活或失去随访的患者（n = 36）后，整个群体的OST为147天（范围23-982天）。

3.4 结果及生存分析

在最后一次放射治疗时，32只犬(82%)显示主治医生描述并由主人感知其跛行有主观改善，而7只犬(18%)没有改善。RT对表现为轻度(16只犬中12只，75%)、中度(11只犬中11只，100%)和重度(12只犬中9只，75%)的跛行均有改善。

当使用连续性校正的 McNemar 卡方检验进行评估时，发现放疗在改善跛行体征方面具有积极作用（p = .041）.当使用 Fisher 精确检验评价接受单独放疗（包括放疗结束后接受辅助化疗的犬）与接受联合放疗和化疗的犬之间跛行反应的差异时，无统计学显著差异观察到（p = .72）。

最后一次放疗治疗记录的不良事件显示， 5 只犬有皮肤/毛发毒性。根据 Ladue 和 Klein 2001 年的 VRTOG 急性辐射发病率评分系统，三只犬出现 1 级皮肤/毛发毒性（红斑、干性脱屑、脱发/脱毛），一只犬出现 2 级毒性（片状湿性脱屑，无水肿），而一只犬出现 3 级皮肤/毛发毒性（融合湿性脱屑伴水肿和/或溃疡、坏死、出血）。其他 34 只犬没有记录到与放射治疗相关的不良事件。

HS是35只犬(89.7%)的记录死亡原因，1只犬死于不相关原因，1只犬在撰写本文时仍存活，而1只犬在随访中失访，无法获得其死亡原因的数据。

整体种群的总中位生存时间(OST)为147天(范围23-982天，见图1)。局部HS或局部HS伴淋巴结转移和局部HS伴全身转移的中位总生存时间分别为181天和122天。无统计学差异(p = .069)(见图2)。未接受化疗的患者与接受化疗的患者之间的总中位生存时间差异分别是147天和178天，也没有统计学差异(p = .63)(见图3)。

 

图2.诊断为局部 HS 或局部 HS 伴淋巴结转移（蓝线，181天）的患者与诊断为局部 HS 伴远处转移（粉线，122天）的患者接受姑息性放疗联合或不联合化疗的总生存概率的Kaplan–Meier曲线。OST 无统计学显著差异（p = .069）.

 

 

 

图3.诊断为局部 HS 的患者接受姑息性放疗而未接受化疗（粉红色线，147天）与诊断为 HS 的姑息性放疗和化疗（蓝色线，178天）的患者的总生存概率的Kaplan–Meier曲线。OST 无统计学显著差异（p = .63）.

4.讨论

我们研究的关键结果是姑息性低分级放疗(a)有镇痛作用，减少跛行和受肿瘤影响的关节的临床症状，(b)这与辅助或同步化疗无关。

由于我们的研究具有回顾性性质，持续较长时间（2003-2022年），我们的研究存在一些局限性。诊断主要基于组织病理学，并非所有的犬都进行了免疫组化检查。目前诊断HS的“金标准”，Iba-1在2014年之前并不常用。由于该品种中HS的特征性表现，纳入研究的12只狗仅根据肿瘤的信号、临床体征和细胞学进行了诊断。在我们的研究中，只有少数患者对区域淋巴结进行了细胞学评估，很可能由于分期不完全，有转移犬的数量可能高于报道的数量。

使用两种不同方案（包括2或4次治疗）和不同给药剂量（总剂量为17、18、32、34或36 Gy）的放疗方案未进行标准化。此外，一些犬（但不是所有犬）在预防性治疗中的治疗区域包括局部淋巴结，这可能对这些犬的 OST 产生影响，尽管需要更大规模的研究来评估受累局部淋巴结的照射是否对这些患者的生存期有影响。我们研究的另一个局限性是，除接受平行相对场治疗的患者外，由于缺乏均匀剂量，单光子场治疗可能部分导致肿瘤剂量不足。因此，如果使用更均匀的剂量分布，跛行可能进一步改善。

此外，在我们的研究群体中，患犬之间的治疗也存在差异，一些患犬未接受化疗，而另一些患犬则在新辅助、同步或辅助环境中接受放化疗。在无不良预后因素的犬中，洛莫司汀 (CCNU) 化疗被描述为对大体疾病环境中的 HS 有效。同样，在我们的研究群体中，最常用的药物是洛莫司汀 (CCNU)，而研究中纳入的2只犬在洛莫司汀停药后接受了其他药物（即表柔比星和toceranib），这可能对其总生存期有影响，但不太可能对整个研究群体产生重大影响。此外，化疗给药次数不同，范围为1-8次给药，患者之间的给药剂量不标准化，并根据主治临床医生的偏好和经验而变化，在我们的研究群体中产生异质性。

最后，在我们的研究中，仅在末次放射治疗时评价了跛行反应，缺乏进一步随访可能低估了这些犬经历的治疗获益的实际持续时间。

HS仍然是一个临床挑战，显著影响了患有这种疾病的犬的生活质量。由于肿瘤通常位于关节周围，跛行可能很严重，通常使用患侧截肢的根治性手术提供局部肿瘤控制和镇痛。通常随后进行辅助化疗。如果肿瘤影响到解剖学上具有挑战性的部位，如腋窝/肩膀，这在我们的研究群体中似乎是一个常见的位置(19只犬，48.7%)，即使是根治性的，手术治疗也不总是能够提供完全切除。此外，客户对高转移性肿瘤进行根治性切除的意愿是有限的。因此，需要采用侵袭性较小的姑息治疗方案来实现局部肿瘤控制，并提供足够的疼痛/跛行控制。到目前为止，还没有大型研究对带有关节周围HS的FCRS进行姑息性放疗在提供局部肿瘤控制、疼痛缓解和改善肢体/关节功能方面的效果进行分析。

FCRs有发展成HS的风险，据报道，与其他高风险品种伯恩山犬相比，FCRs更容易发展成一种局部形式的疾病，而伯恩山犬更容易受到传播形式HS的影响。先前的研究表明前肢是最常受影响的(72.2%)与我们的研究群体(74.3%)相似。与之前发表的结果(12.8%)相比，我们的研究群体中肩关节的比例过高(48.7%)。这可能是由于患有肩/腋窝HS的犬被认为不太适合手术治疗，因此被导向姑息性放疗治疗方案。

最近对局部HS的犬进行了放射治疗与手术治疗后的结果的比较，发现在进展时间(手术和放射治疗的狗分别为336天与217天，p = .117)和中位总生存期(398天与240天，p = .142)。在该研究中，多变量分析显示，在入院时出现局部淋巴结和远处转移的患者，肿瘤进展和肿瘤相关死亡的风险增加。此外，研究中所有的犬都接受了洛莫司汀辅助化疗，而在我们的研究群体中只有一半的犬接受了化疗。本研究的中位总辐射剂量为31.6 Gy，中位分数大小为6 Gy，低于我们的研究(分别为34 Gy和8.5 Gy)。此外，在该研究中，大多数(88.6%)接受过放射治疗的犬在接受放射治疗后获得了临床症状改善，而接受过手术的狗的临床症状改善率为100%。

在我们的研究中，39只犬中有32只(82%)在最后一次放射治疗前显示其跛行有所改善，这表明这种治疗方式可以产生快速的效果。RT 的这种作用与患者已经接受的药物镇痛的作用相加，与新辅助或同时化疗给药无关（p = .72）.分2次方案（17或18 Gy）（9/9只犬，100%）和分4次方案（23/30只犬，76.6%）均观察到该效应。

在我们的研究中，整个群体的OST为147天，记录的范围很广，为23-982天。正如预期的那样，这强调了这种疾病的侵袭性进展，与以前报道的结果相似。

接受放疗和化疗的患者之间的 OST 没有统计学差异（分别为147天和178天，p = .63）.需要在更大群体中进行进一步研究，以评估接受放疗和化疗多模式治疗以及不同治疗环境（新辅助、同步或辅助化疗）的患者生存结局的差异。此外，局部 HS 和局部 HS 伴淋巴结转移犬与局部 HS 伴远处转移犬的 OS 时间无差异（分别为181天和122天，p = .069）。需要进一步的研究来评估三个种群之间的生存结果差异，因为在我们的研究中，具有局部 HS 和淋巴结转移的犬数量太少，无法单独评估，因此将其与具有局部 HS 的犬分组在一起。

尽管存在局限性，但我们的研究清楚地表明，在FCRs中，采用姑息性低分级放疗联合或不联合化疗治疗局部HS跛行，可以产生有益的反应，这可能避免了因这种侵袭性疾病使预期寿命严重限制的犬截肢。

南海

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杨先生

南海

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