抗生素是20世纪最伟大的发明之一。近代的抗生素治疗，从1935年发现了磺胺类药物之后开始。1940年，发现了青霉素和链霉素的治疗价值，1950年迎来了抗生素的黄金时代。随着抗生素使用的增加，开始过渡到在兽医和人医中重要的病原产生广泛抗生素耐药的时代。新种类的抗生素发展下降使得这些情况变得更加复杂。
在抗生素用于治疗很久之前，细菌中就已经存在耐药基因。微生物菌落通常由在基因层面上敏感和耐药的微生物组成。抗生素的使用产生压力而促使对耐药性细菌的选择（适者生存），无论是针对目标细菌群落还是共生菌群落（当宿主的防御机制受损时可能变成病原的细菌）。是否出现耐药性菌落取决于细菌是否能快速地获得突变，宿主清除耐药性细菌的能力以及感染部位的抗生素浓度。
为了减少对耐药性细菌的选择，几个专业的兽医机构已经发表了规范使用抗生素的指南。降低抗生素耐药的策略包括确定感染的存在；尽可能的使用针对病原的药物，适宜的剂量和用药间隔。本章会描述更多关于这些策略的细节。
感染性病原的鉴定
犬无菌性炎症、免疫介导疾病和猫病毒感染相对高发的情况下，发热或白细胞增多并不意味着细菌感染以及需要抗生素治疗。选择最合适的抗生素取决于：（1）感染性病原的出现；（2）感染性病原的类型；（3）病原对不同抗生素的敏感性。某些案例中，即便是细菌导致的疾病也不需要抗生素治疗。例如猫咬伤形成的脓肿，通常可以引流解决，不需要使用抗生素。
某些情况下，收集样本进行细胞学和组织病理能够建立感染的诊断。某些感染原的确定，例如立克次体和真菌，可以根据病原的形态对病原的属和种进行推测。如果犬的皮肤上发现球菌（不需要进行革兰氏染色来确定是否属于革兰氏阳性菌），那么很有可能是伪中间型葡萄球菌。如果在耳道拭子中发现杆菌，则需要考虑铜绿假单胞菌。这些信息有助于我们最初抗生素的选择。使用分子诊断技术，例如PCR检测，能够对感染性病原进行快速的鉴定，这有助于指导抗生素的选择。例如确定媒介传播的病原（如立克次体，犬艾利希体）的存在非常有帮助，因为多西环素通常是这些病原的首选药物。可惜的是，除非可以预测某种特定抗生素的敏感性，不然这些技术通常无法提供关于抗生素是否敏感的信息。考虑到耐药性的广泛出现，特别是某些细菌和真菌，建议在进行抗生素治疗前先采集样本进行细菌培养和药敏试验，这变得越来越重要。虽然在最开始进行细菌培养和药敏试验可能存在一定的花费，但是能够降低长期的花费：减少不必要和不恰当的抗生素，在早期诊断和治疗后提高快速解决疾病的可能性，以及减少更加昂贵的二线和三线抗生素的使用。在还没确定感染病原存在的前提下使用抗生素，会减少之后细菌培养和诊断的成功率。
如果感染危及生命，在细菌培养和药敏结果出来之前需要使用抗生素进行治疗。这个时期可以根据细胞学的结果以及受影响的解剖部位最常见的感染类型选择药物（也称为细菌统计学）。在临床实践种最开始需要选择更高活性的药物，很大程度能够成功地消除病原；一旦感染病原确定之后，需要根据培养和药敏的结果改变药物的抗菌谱或选择使用窄谱抗生素。如果感染威胁生命，最初可选择氨基糖苷类或氟喹诺酮，和/不和β-内酰胺类抗生素。后续细菌培养和药敏如果显示对β-内酰胺类抗生素敏感，应继续使用这些药物治疗
分类
抗生素可依据结构（如β-内酰胺、氟喹诺酮），抗菌谱（革兰氏阳性 vs革兰氏阴性），作用机制，抑菌剂（抑制或减缓生长）或杀菌剂及药效学特性进行分类。杀菌剂干扰细胞壁或核酸合成，抑菌剂抑制蛋白质合成或引起细菌生理学改变。抑菌剂和杀菌剂的分界并不明确。部分抑菌剂在感染部位达到较高浓度时、或整个给药间隔都维持在最低抑制浓度以上也有杀菌效果。如大环内脂和氯霉素，传统上认为抑菌剂，但对某些微生物而言是杀菌剂。某些药物对革阳球菌是杀菌剂，但对革阴杆菌是抑菌剂。因此，临床药物描述采用时间或剂量依赖性，而非杀菌剂/抑菌剂。这使临床医生能够考虑剂量原则和用药间隔，达到优化治疗方案。危及生命的感染更建议使用杀菌剂（例如心内膜出现疣状赘生物或在全身免疫抑制的病患中）。
抗生素在兽医临床上又分为一线、二线、三线用药。一线药物适用于在没有或等待细菌培养和药敏结果期间的经验用药，包括阿莫西林、头孢氨苄、多西环素、甲氧苄氨嘧啶。二线药物是基于培养和药敏检测结果或缺乏适合的一线药物时使用，包括替卡西林、哌拉西林、阿米卡星、第三代的头孢菌素。喹诺酮类也包括在二线药物中，在人医中，过多的使用喹诺酮类抗生素导致了耐药性的产生和治疗的失败。犬猫怀疑严重革阴感染且在等待培养和药敏结果期间可作为一线药物使用。三线药物包括万古霉素、利奈唑酮、碳青霉素烯类，例如亚胺培南和美罗培南，通常只用于特定情况下：
（1）根据临床异常和培养结果可确定感染的存在。
（2）严重感染，如果不治疗可能威胁生命。
（3）对所有一线和二线药物均耐药；
（4）感染有可能被治愈；
（5）临床医生如果不熟悉这些药物的使用，需要与临床传染病医师或临床微生物学家讨论抗菌药敏检测结果以及用药方案。在某些病例中，可以有其他可选择的方案（如局部治疗）。
抗生素的药效学
药动学和药效学参数（Pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters ，PK-PD）是抗生素效果最重要的决定因素，是临床中有效给药方案和敏感转折点的基础，指导抗生素用于特定类型的感染。
抗生素对于微生物的杀灭作用可以分为浓度依赖性和时间依赖性。表现出浓度依赖性的药物包括喹诺酮类和氨基糖苷类。当血浆内达到药峰（Cmax）或曲线下面积（AUC）超过MIC时，药物作用最佳（图6-2）。这些是典型的杀菌剂，且杀灭细菌的能力随抗生素浓度升高而增加。目标浓度是通过实验动物和人类确定，且推测至兽医病患中。例如，氨基糖苷类最佳剂量的药物峰值与MIC比值(Cmax/MIC)应超过8-10。氟喹诺酮类24h间隔AUC与MIC的比值(AUC24/MIC)应超过100。在某些病例中，比例为125会更好，有些250才会更加合适（例如出现威胁生命感染的免疫抑制病患）。此类药物还有抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE），即感染部位药物浓度低于MIC后仍具有持续抗菌效应。PAE受抗生素暴露的持续时间，药物浓度和出现的细菌种类以及抗生素的种类所影响。对于此类药物，为使Cmax或AUC最大化，每24h给予一次剂量比分开给药效果好。但氨基糖苷类分开给药时能降低副作用。
β-内酰胺类（青霉素和头孢菌素）、大环内酯类、林可酰胺类（克林霉素）是时间依赖性抗生素。随着药物浓度增加，杀菌作用达到平台期，药效取决于感染部位药物浓度高于MIC的时间。通常用24小时中药物浓度高于MIC的时间百分比来表示（T＞MIC）。除碳青霉烯类以外的β-内酰胺类药物PAEs非常弱。因此，为了使受感染部位的浓度最大化，一天多次或恒定速度静脉给药效果较佳。某些药物，如某些头孢菌素类，因半衰期较长导致T＞MIC值很长。不同病原需要超过MIC值的时间不尽相同，通常是给药间隔的40%-50%。实现浓度超过MIC值的药物浓度可以根据药物动力学数据进行计算。半衰期很长的时间依赖性抗生素（大环内酯类、克林霉素、四环素），效果主要取决于曲线下面积超过MIC的多少。如果病原的MIC值增加，变得更加能以达到PK-PD的目标，则认为这些病原是耐药的。
肾衰动物抗生素清除率大大地降低，在这些病例中，实现T＞MIC和AUC／MIC所需药物剂量或给药频率降低。如β-内酰胺类延长用药间隔；氟喹诺酮类降低用药剂量。
感染部位
通常感染部位的抗生素浓度应至少与病原体的MIC相等，但作用部位的实际浓度和持续时间会因抗生素地种类不同而改变。某些抗生素的血清和血浆总药物浓度（结合和游离）无法反应出组织中药物的浓度。例如，高度亲脂性大环内酯类药物（如阿奇霉素）在组织内浓度远远大于血浆内浓度，而亲水性药物（如氨基糖苷类和β酰胺类）在组织内浓度远远低于血浆内浓度。
感染部位药物浓度受以下因素影响：脂溶性、蛋白结合、其他降低渗透性因素例如出现大量脓汁、疤痕组织、异物、坏死组织和骨骼。脂溶性药物如氯霉素、利福平、氟喹诺酮类、甲氧苄氨嘧啶最易跨膜运输，包括血脑屏障、肺泡、前列腺。相反的亲脂不良的极性药物，如青霉素和氨基糖苷类不容易跨过屏障（如脑、前列腺、眼和细胞内）。人医中氨基糖苷类和两性霉素B可通过鞘内注射治疗CNS感染。β-内酰胺类只能通过提高药物浓度，以治疗CNS感染。水溶性抗生素通过肝脏和胆汁以原型排出，例如多西环素、氨苄西林，用于治疗肝胆感染。泌尿道感染理论上最好选择阿莫西林和甲氧苄氨嘧啶治疗，这些药物在尿液的浓度很高。
其他因素
在抗生素的选择和管理上需要考虑的其他因素如下：
1.药物不良反应的病史，在犬猫中最常见胃肠道反应，但也可能出现过敏性反应
2.年龄。幼年动物应慎用四环素类药物，多西环素除外，因为可能引起牙齿变色。氟喹诺酮类可能引起7~28周龄犬的关节和软骨毒性。其临床症状仍有争议。
3.种属。犬猫对药物不良反应的敏感性不同。如犬用5-氟胞嘧啶后可能出现严重皮肤反应；猫使用高剂量恩诺沙星后易引起急性的视网膜变性。猫口服盐酸多西环素或克林霉素时没有与食物或水同服，可引起食道溃疡。
4.品种。杜宾使用甲氧苄氨嘧啶后更容易出现过敏反应。
5.胃液酸度。某些抗生素如酮康唑和伊曲康唑的吸收受抑制胃酸分泌药物的影响。
6.同时用药。药物的相互作用，例如联合使用的药物需要细胞色素P450酶进行新陈代谢，则会影响到抗生素的选择和剂量。正如氯霉素和酮康唑是P450抑制剂，而利福平是P450诱导剂。
7.怀孕。怀孕期间青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类药物、大环内酯类是安全的。怀孕期药物分布更广泛，因此需要更高剂量以达到适当的血药浓度。
8.肾功和肝功。抗生素的剂量取决于肾脏的清除，因此为了降低毒性，在肾功能不全的动物需要降低剂量。例如肾衰的动物使用氟喹诺酮类更有可能引起癫痫和肾毒性。具有肾毒性的药物例如两性霉素B和氨基糖苷类在肾功能不全的动物中相对禁用。需要肝脏代谢的药物可能会更常见副作用，例如甲硝唑和氯霉素在肝功能不全的动物上的使用。
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发表于 2017-8-6 20:59:17
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