【兽医肿瘤前沿】COP或CHOP化疗治疗猫高级别和大颗粒淋巴细胞性 ...

胡璠

COP或CHOP化疗治疗猫高级别和大颗粒淋巴细胞性消化道淋巴瘤：57例多中心回顾性研究

翻译：刘语涵

 

摘要

关于患有高级别和大颗粒淋巴细胞性消化道淋巴瘤（分别为 HGAL 和 LGL）的猫接受多药化疗后的结果的具体数据很少。这项多中心回顾性研究的目的是描述患有 HGAL 和 LGL 的猫接受 COP 或 CHOP 化疗的结果，并确定潜在的预后因素。细胞学或组织学诊断为 HGAL 或 LGL 淋巴瘤的猫接受基于 COP 或 CHOP 的方案作为一线化疗进行治疗。收集有关诊断、分期、治疗和随访的数据。包括 57 只接受 CHOP (n = 37) 或 COP (n = 20) 方案治疗的猫。分别有 20%、22%、36% 和 22% 的猫出现完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR)、疾病稳定 (SD) 和疾病进展 (PD)，总体缓解率为 42% 。中位无进展间隔 (PFI) 为 148 天，总中位生存时间 (OST) 为 131 天。与患有 PD 的猫相比，实现 CR、PR 或 SD 的猫表现出显着更长的 PFI (p < .01) 和 OST (p < .015)。多变量分析中的其他积极预后因素包括补救化疗 (p < .001) 和无淋巴结受累 (p < .03)。负面预后因素是胃肠道的弥漫性浸润（p = .035）和非造血器官的浸润（p < .01）。

关键词：猫，化疗，胃肠道, 淋巴瘤。

 

1 简介

淋巴瘤是猫的常见肿瘤，约占所有猫科肿瘤的三分之一。胃肠道 (GI) 是最常受影响的部位，占猫科淋巴瘤的 27%–72%。胃肠道淋巴瘤（也称为消化道淋巴瘤）占猫胃肠道肿瘤的 55%，根据组织病理学通常分为三种类型：低级别性消化道淋巴瘤 (LGAL)、中或高级别消化道淋巴瘤 (I/HGAL) 和大颗粒淋巴细胞性消化道淋巴瘤 (LGL)。后两种占猫胃肠道淋巴瘤的 20%–30%，是侵袭性肿瘤。受影响的猫经常表现出体重减轻、食欲减退、呕吐和腹泻。通常通过结合腹部超声检查和胃肠道病变或肿大淋巴结 (LN) 的细胞学或组织病理学分析来获得诊断。

目前猫科高级别淋巴瘤的治疗标准是基于 COP 或 CHOP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙 +/多柔比星）化疗，但缺乏针对胃肠道高级别淋巴瘤的化疗结果数据。评估多药化疗治疗猫高级别淋巴瘤的现有研究包含具有不同肿瘤位置和级别的异质患者群体。虽然较早的数据表明多柔比星可以提供更长的缓解持续时间，最近的研究报告了基于 COP 和 CHOP 的方案之间的对比结果，并且添加多柔比星的影响仍不清楚。患有高级别淋巴瘤的猫的总体缓解率 (ORR) 和总体生存时间 (OST) 在不同研究中差异很大。对于基于 COP 的方案，ORR 范围为 39% 至 96%，中位 OST 范围为 45 至 388 天，而对于基于 CHOP 的方案，ORR 范围为 38% 至 95%，中位 OST 范围为 97 至 657 天.4–7,18–28 手术在治疗猫 I/HGAL 中的作用尚不清楚，但通常只用于有孤立性局灶性病变的猫或患有肠梗阻或穿孔的猫。

已确定的预后因素很少。到目前为止，报道最一致的缓解持续时间和生存期预后因素是对治疗的完全缓解 (CR)。4–7,19–21,25–27 LGL 亚型通常还与较低的缓解率和较短的缓解期相关。与 I/HGAL.1 相比的缓解持续时间。

本研究的主要目的是提供有关被诊断为 HGAL 或 LGL 淋巴瘤的猫接受基于 COP 或 CHOP 的化疗一线治疗的结果的详细信息。此外，该研究旨在确定可能影响治疗反应、无进展间隔和 OST 的潜在预后因素。

 

2 材料和方法

2.1 细胞系实验声明

无细胞系

 

2.2 病例选择

回顾性筛选八家兽医机构的医学数据库，查找2008年9月至2022年7月期间诊断为HGAL或LGL淋巴瘤的猫。

如果猫满足以下标准，则被纳入研究：（1）通过超声检查（US）或计算机断层扫描（CT）确定存在胃肠道病变，且细胞学或组织病理学诊断符合 HGAL 或 LGL 淋巴瘤； (2) 在开始特定淋巴瘤靶向治疗（例如化疗或手术）之前进行腹部 CT 或超声检查并提供可用报告； (3) 使用基于 COP 或 CHOP 的方案作为一线化疗。化疗开始前或随访期间接受手术，化疗诱导期间预先给予皮质类固醇和使用门冬酰胺酶也是如此。纳入不需要完整的临床分期。

排除标准包括：（1）同时或既往诊断为 LGAL； (2)有淋巴肿瘤病史； (3)在治疗方案中使用放射治疗或免疫治疗。

 

2.3 数据收集

从病历中收集的信息包括：信号、年龄、既往病史和并发疾病、诊断时临床症状的存在和持续时间、体格检查结果、实验室检查数据（包括全血细胞计数和血涂片评估）、影像学结果包括受影响的胃肠道段（胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠）和浸润模式（局灶性、多灶性、弥漫性）、细胞学和/或组织病理学分析的结果以及所执行的任何分期程序的结果。关于受影响的胃肠道段，患有多灶性疾病的猫根据最大病变部位进行分类。如果主要病变累及回结肠交界处，则归类为回肠。

收集的治疗和随访数据包括方案类型（基于 COP 或 CHOP）、L-天冬酰胺酶的施用、化疗开始日期、反应程度和持续时间、停止化疗的日期和原因、实施的任何补救化疗以及死亡日期和原因。被归类为接受手术的猫接受切除和吻合术，以切除至少一个胃肠道淋巴瘤病变，作为选择性治疗/诊断程序或解决紧急情况（穿孔、梗阻）。边缘没有标准化，由外科医生自行决定。接受开腹探查和活检但未进行随后切除的猫不属于接受过手术治疗的猫。进行手术时，记录手术干预的日期和类型、进行手术的情况（择期或紧急）以及开腹探查结果。根据兽医合作肿瘤学组 (VCOG) 不良事件通用术语标准 v2记录不良事件 (AE) 并进行分级。通过审查随访影像学和细胞学/组织病理学报告来评估对化疗的反应，并根据实体瘤 v1.0中的 VCOG 反应评估标准对反应进行分类。

无进展间期( Progression-free interval，PFI )定义为细胞学/组织学诊断和通过影像学和/或细胞学/组织学检查显示进展性疾病( Progression disease，PD )之间的天数。如果猫失访，如果它们在研究完成时还活着但没有进展记录，或者如果它们在没有 PD 迹象的情况下因任何原因死亡，则在最后一次随访日期对猫 PFI进行分析审查。

OST定义为从细胞学/组织学诊断到任何原因死亡之间的天数。在最后一次随访的日期，如果猫失访或在研究完成时仍然存活，则从OST分析中进行审查。

 

2.4 统计分析

2.4.1 描述统计

连续变量的正态性检验采用夏皮罗-威尔克法检验。年龄为唯一符合正态分布的连续变量，以"均数±标准差"表示，其他连续变量以"中位数[ Q1 )。Q3] "表示，其中Q1为第1四分位数，Q3为第3四分位数。分类变量以数量和频率表示。

 

2.4.2 反应分析

ORR定义为达到完全缓解( complete response，CR )或部分缓解( partial response，PR )的比例。

因手术而无可测量病灶的猫和首次影像学检查前死亡或失访的猫被排除在响应分析之外。

测试了几个变量以确定与反应可能的关联性。这些包括：年龄、性别、临床症状的持续时间、诊断和开始治疗之间的时间、分期（是否有淋巴结浸润、是否有脾/肝/骨髓浸润、是否有其他器官的浸润）、模式病变的类型（局灶性、多灶性、弥漫性）、受影响的胃肠道段（胃、肠、结肠）、形态亚型（HGAL、LGL）、手术（是或否）和使用的化疗方案（COP或chop）。方差分析 (ANOVA) 检验用于连续正态分布变量，克鲁斯卡尔-沃利斯 (Kruskal-Wallis) 检验用于其他连续变量。对于分类变量，当假设有效时（原假设下所有期望值≥5），使用卡方检验。如果不是，则使用 Fisher 精确检验。

为了进行生存分析，考虑到样本数量较小，患有多灶性和弥漫性疾病的猫被纳入到“非灶性”组中。患有肠道病变（空肠、回肠、结肠）的猫被纳入到“肠道”组。

 

2.4.3 单变量生存分析

Kaplan-Meier 方法用于估计整个研究人群和不同亚组中的 PFI 和 OST 功能。Log - rank检验用于比较亚组之间的结果。测试对 PFI 和 OST 影响的变量包括“反应分析”中提到的变量以及对治疗的反应。变量“补救治疗”仅包含在 OST 分析中，因为可能接受这种治疗的猫已经复发。

 

2.4.4 多因素生存分析

由于无法评估化疗开始时没有可测量疾病的猫对治疗的反应，补充数据 1 中详细阐述了两个 Cox 比例风险模型：模型 1 仅包括在化疗开始时患有可测量疾病的猫，并且包括“响应”作为变量。模型 2 包括研究中的所有猫，并且不包括“反应”作为变量。

在两个 Cox 比例风险模型中包含变量的决定是基于先前报告的预后因素、亚组的大小和单变​​量分析的结果。由于小组数量少或移除猫数量多，这使得数据无关或导致无意义的分析（例如，两个模型中 PFI 和 OST 的胃肠道受影响部分和血液器官浸润，模型 1PRI分析中的LN浸润) 。

p 值 <.05 被认为具有统计显着性。使用R软件和survival包进行统计分析。

 

3 结果

3.1 研究群体

57只猫符合纳入标准。所有猫的就诊信息和临床症状数据均可获得(表1 )。平均年龄10.0岁( ± 3.8岁)。男女比例为1.6：1；雄性35只( 60.5 % )，其中33只中和，雌性22只( 38.5 % )，其中20只已绝育。确诊前临床症状持续时间中位数为3.0周[ 1.5 ~ 8.0 ]。

最常见的临床症状是非特异性的，包括体重减轻、食欲减退和嗜睡，分别在 62.5% (n = 35)、50% (n = 28) 和 30% (n = 17) 的猫中报告。呕吐和腹泻不太常见，分别有 39% (n = 22) 和 23% (n = 13) 的猫出现。

 

表1 57只诊断为高级别消化系或大颗粒淋巴细胞性淋巴瘤的猫的主诉和体格检查异常。

流行病学调查资料
中位诊断年龄		10【7.7-13】岁
性别	MN	33/57 (57%)
	MI	2/57 (3.5%)
	FS	20/57 (35%)
	FI	2/57 (3.5%)
临床体征持续时间中位数		3 [1.5–8.0] 周
品种	家养短毛猫	46/57 (81%)
	暹罗猫	4/57 (7%)
	波斯猫	2/57 (3.5%)
	沙特勒猫、斯芬克斯猫、西伯利亚猫、缅甸猫、伯曼猫	1/57 每种1只
临床症状
体重减轻		35/57 (62.5%)
食欲下降		28/57 (50%)
呕吐		22/57 (39%)
嗜睡		17/57 (30%)
腹泻		13/57 (23%)
腹部触诊异常		5/57 (9%)
便秘		2/57 (3.5%)
大便失禁、异食癖、淋巴结肿大、PU/PD、咳嗽、高热、黄疸		1/57 每种1只

缩写：FI，完整雌性； FS，绝育雌性； LN，淋巴结； MI，完整雄性； MN，去势雄性； PU/PD、多尿/多饮。

 

3.2 诊断和分期

表2总结了有关诊断和分期的数据。32只猫（56.1%）通过细胞学诊断，15只猫（26.3%）通过组织病理学诊断，10只猫（17.6%）通过细胞学和组织病理学诊断。关于组织病理学分析，6 例通过切开活检获得（24%），19 例通过切除活检获得（76%）。后者的保证金评估于 12/19 (63%) 完成，并于 6/12 (50%) 完成。 48 只猫被诊断患有 HGAL (84%)，9 只猫被诊断患有 LGL 淋巴瘤 (16%)。对 8 只猫进行了免疫表型分析，其中 3 只被鉴定为 B 细胞淋巴瘤 (38%)，5 只被鉴定为 T 细胞淋巴瘤 (62%)。

7 只猫被诊断出胃部病变（12.3%），3 只猫被诊断为结肠病变（5.3%），47 只猫被诊断为小肠病变，其中 38 只为空肠病变（66.7%），9 只为回肠/回盲部病变（15.8%） 。没有猫患有十二指肠病变。 28 只猫有局灶性病变 (49%)，7 只猫有多灶性病变 (12%)，22 只猫有弥漫性壁增厚 (39%)。被诊断为多灶性病变的猫均未出现累及胃肠道不同主要节段的病变。

 

表 2 57 只诊断为 HGAL 或 LGL 淋巴瘤的猫的诊断和分期数据。

诊断
形态学诊断	HGAL	48/57 (84.2%)
	LGL	9/57（15.8%）
免疫表型分析	B细胞	3/8（37.5%）
	T细胞	5/8（62.5%）
解剖部位	胃	7/57（12.3%）
	小肠	47/57（82.5%）
	结肠	3/57（5.2%）
浸润模式	单一	28/57（41.9%）
	多病灶	7/57（12.3%）
	弥散	22/57（38.6%）
分期
淋巴浸润		47/57（82.5%）
造血器官浸润	肝脏	5/23（21.7%）
	脾脏	3/23（13%）
	骨髓	0/23 （0%）
非造血器官浸润	肾	9.57（15.8%）
	肾上腺	1/57
	大网膜	2/57（3.6）

缩写：HGAL，高级别消化性淋巴瘤； LGL，大颗粒淋巴细胞。

 

分别从 31 只 (54%)、23 只 (40%) 和 6 只 (10.5%) 猫中获得 LN、肝脏和/或脾脏和骨髓抽吸物。十六只猫（28%）进行了腹部淋巴结的组织病理学评估。在接受 LN 采样的所有 47 只猫 (82%) 中均证实至少有一种 LN 浸润。没有记录的淋巴结浸润的猫没有进一步的远处器官受累。六只猫（6/23，26%）有肝脏和/或脾脏浸润。 11只猫（19.3%）经细胞学证实有其他腹部器官浸润； 9 只猫被诊断为肾脏浸润（15.8%），各一只猫被诊断为肾上腺或大网膜浸润（1.8%）。一只猫被诊断患有淋巴瘤性胸腔和腹腔积液，并累及胸骨淋巴结。没有猫表现出骨髓或外周血浸润的证据。

 

3.3 治疗

表3总结了所给予的治疗。诊断和开始化疗方案之间的中位时间为8天[1-17]。 20 只猫 (35%) 接受了基于 COP 的方案，37 只 (65%) 接受了基于 CHOP 的方案。 40 只猫 (70%) 在化疗方案开始时接受一次 L-天冬酰胺酶治疗（COP 组和 CHOP 组分别为 16/20 和 24/37）。 COP 或 CHOP 化疗疗程的中位数为 6 次（范围：1-20）。 19 只猫 (33%) 也接受了救援化疗，包括洛莫司汀 (n = 17)、阿霉素 (n = 1) 和 LOPP（洛莫司汀、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松龙）(n = 1)。

 

表3 57 只被诊断患有高级别和大颗粒淋巴细胞性消化道淋巴瘤的猫的治疗细节。 

治疗
手术	是	19（33%）	11
	否		8
化疗	（L）-cop	57（100%）	20%（35%）
	（L）-chop		37（65%）
不旧治疗	洛莫司汀	19（33%）	17
	多柔比星		1
	LOPP		1

缩写：CHOP、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松龙； COP、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙； L，L-天冬酰胺酶； LOPP、洛莫司汀、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松龙。 a40/57 猫在化疗方案期间接受 L-天冬酰胺酶（COP 和 CHOP 亚组分别为 16/20 和 24/37）。

 

19 只猫 (33%) 接受了手术，其中 11 只猫 (57.8%) 接受择期手术，8 只猫 (42.2%) 因穿孔 (n = 4) 或梗阻 (n = 4) 接受紧急手术。一只猫在化疗开始后 33 天因穿孔而接受手术，所有其他猫在化疗开始前接受手术。从手术到开始化疗的中位时间为 23 天（范围：7-50 天）。 7 只猫在手术后没有发现任何疾病。补充数据 2 总结了这 19 只猫的诊断、分期和治疗数据。

29 只接受 (L)-COP 或 (L)-CHOP 治疗的猫报告了 AE（50.8%，表 4）。一些 AE 可能难以与胃肠道淋巴瘤的临床症状区分开，特别是食欲减退、呕吐、腹泻和嗜睡。

 

表4 根据 VCOG CTCAE v.2.0 标准，在环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙或环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松龙方案治疗 57 只猫治疗高级别消化性淋巴瘤或大颗粒淋巴细胞淋巴瘤期间观察到的化疗副作用。

化疗副作用	1级	2级	3级	4级	合计
嗜睡	3	2	0	0	5
食欲下降	11	2	0	0	13
腹泻	2	4	0	0	6
呕吐	7	4	1	0	12
中性粒细胞减少	4	6	1	4	15
合集	27	18	2	4	51

 

3.4 反应分析

九只猫在再次影像检查之前死亡或失访，七只猫在手术后没有更多残留的可测量疾病。这些猫被排除在外，留下 41 只猫可用于反应分析。

从化疗开始到首次影像检查的中位时间为 36 [25–46] 天，再次影像检查之前化疗疗程的中位次数为 5 [4–5，范围：3–9]。在 8 只猫（20%）中观察到完全缓解，在 9 只猫（22%）中观察到 PR，在 15 只猫（36%）中观察到疾病稳定（SD），在 9 只猫（22%）中观察到 PD，结果ORR 为 42%。

反应分析的详细信息可参见补充数据 3。唯一具有显着反应率的因素是化疗方案的选择，COP 组的 CR 率较高，CHOP 组的 PR 率较高 (p = .024) （图1）。然而，当通过将猫分为有反应者（CR 和 PR）和无反应者（SD 和 PD）来进行反应分析时，COP 和 CHOP 治疗的猫之间的 ORR 没有显着差异。男性和女性之间的 ORR 存在显着差异（ORR 分别 = 58.3% 和 18.8%，p = .013）。没有其他变量导致 ORR 出现显着差异。

 

 

图1以COP和CHOP为基础的化疗方案治疗41只猫高级别和大颗粒淋巴细胞性消化道淋巴瘤的反应率差异。CHOP、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙；COP、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙；CR，完全缓解；ORR，总反应率；PD，进展性疾病；PR，部分缓解；SD，病情稳定。

 

3.5 生存分析

截至撰写本文时，5 只猫仍然活着，其中 5 只失访，因此接收随访的中位时间为 126 天（范围：21-1289 天）。在第一次影像检查之前死亡或失访的 9 只猫不包括在 PFI 分析中。中位 PFI 为 148 天（95% CI，107-276），中位 OST 为 131 天（95% CI，80-175）（图 2）。 19 只接受补救化疗的猫从开始补救化疗治疗到死亡的中位时间为 39 天（范围：1-341 天）。

表 5 总结了 PFI 和 OST 的单变量分析。治疗反应与 PFI (p = .0002) 和生存率 (p = .007) 显着相关（图 3）。在具有可测量反应的猫中，患有 CR 的猫的 PFI（中位数 188 天）和 OST（中位数 203 天）最长，而患有 PD 的猫的 PFI（中位数 50 天）和 OST（中位数 73 天）最短。使用 Bonferroni 校正对不同“反应”亚组中的 PFI 和 OST 进行两两比较，结果显示 CR、PR 和 SD 猫的 PFI 显着长于 PD 猫，CR 猫的 OST 显着长于 PD 猫。详细信息请参见补充数据 4。

 

图 2 Kaplan-Meier 曲线显示 48 只和 57 只患有猫高级别和大颗粒淋巴细胞性消化道淋巴瘤的猫接受基于 COP 或 CHOP 的化疗后的无进展间期 (PFI) 和总生存时间 (OST)。每只猫显示为与曲线垂直的垂直线。中位 PFI 和 OST 分别为 148 天和 131 天。虚线代表 95% 置信区间。 CHOP、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松龙； COP、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙。

 

表5 57只诊断为HGAL或LGL淋巴瘤的家猫预后影响因素单因素分析结果。

变量	亚组	中位PFI（天）	P值	中位OST（天）	P值
反应	CR	276	<0.0001*	294	<0.0001*
	PR	148		150
	SD	131		143
	PD	49		42
分布	局灶性	188	0.03	147	0.03
	非局灶性	90		87
位置	肠道	131	0.026	131	0.09
	胃	还未到		144
细胞类型	HGAL	114	0.264	115	0.5
	LGL淋巴瘤	256		251
淋巴结浸润	否	371	0.008	305	0.006
	是	107		112
肝/脾脏浸润	否	111	0.26	147	0.23
	是	294		294
其他器官浸润	否	160	0.58	141	0.7
	是	95		58
外科手术	否	160	0.65	90	0.1
	是	144		147
化疗	COP	176	0.65	112	0.9
	CHOP	144		135
补救化疗	否	还未到		90	0.2
	是			175
L-天冬酰胺酶	否	276	0.6	144	0.6
	是	131		131

注意：p 值 <.05 以粗体字符显示。对于肝脏/脾脏浸润变量，仅对 23 只样本猫进行了分析。缩写：CR，完整反映； HGAL，高级别消化性淋巴瘤； LGL，大颗粒淋巴细胞； OST，总生存时间； PD，进行性疾病； PFI，无进展间期； PR，部分反应； SD，疾病稳定。 *成对比较详见补充表 S4。

 

 

图 3 Kaplan-Meier 曲线显示 41 只患有猫高级别和大颗粒淋巴细胞性消化道淋巴瘤的猫的无进展间期 (PFI) 和总生存时间 (OST)，这些猫接受基于 COP 或 CHOP 的化疗，并根据治疗反应分层。每只猫显示为与曲线垂直的垂直线。完全反应：蓝色曲线，部分反应：绿色，疾病稳定：黄色，疾病进展：红色。在单变量分析中，治疗反应与 PFI 和 OST 之间的关联显着（p < .0001）。成对比较详见补充表 S4。 CR，完整响应； ORR，总体缓解率； PD，进行性疾病； PR，部分反应； SD，疾病稳定。 CHOP、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙； COP、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙。

 

受影响的胃肠道段与 PFI 显着相关，患有胃淋巴瘤的猫的 PFI 比患有肠淋巴瘤的猫更长（中位 PFI：未达到与 131 天，p = 0.026。图 4）。区域 LN 状态与 PFI 和 OST 显着相关（图 5）。与有 LN 受累的猫相比，没有 LN 受累的猫的 PFI（中位 PFI：305 天与 112 天，p = .008）和 OST（中位 OST：371 天与 107 天，p = .006）更长。与患有多病灶或弥漫性病变的猫相比，患有局灶性病变的猫的 PFI（中位 PFI：188 天与 90 天，p = .03）和 OST（中位 OST：147 天与 87 天，p = .03）显着延长（图6）。

 

 

图 4 Kaplan-Meier 曲线显示了 45 只和 54 只患有猫高级别和大颗粒淋巴细胞性消化道淋巴瘤的猫的无进展间期 (PFI) 和总生存时间 (OST)，这些猫接受了基于 COP 或 CHOP 的化疗，并根据解剖位置分层。每只猫显示为与曲线垂直的垂直线。患有结肠疾病的猫由于数量较少而没有代表性（n = 3）。胃淋巴瘤：蓝色曲线；肠淋巴瘤：红色曲线。在单变量分析中，解剖位置与 PFI (p = .026) 显着相关，但与 OST (p = .09) 无关。 CHOP、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙； COP、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙。

 

 

图 5 Kaplan-Meier 曲线显示了 48 只和 57 只患有猫高级别消化道淋巴瘤的猫的无进展间期 (PFI) 和总生存时间 (OST)，这些猫接受基于 COP 或 CHOP 的化疗，并根据淋巴结 (LN) 状态进行分层。每只猫显示为与曲线垂直的垂直线。没有LN浸润的猫：蓝色曲线；存在 LN 浸润的猫：红色曲线。在单变量分析中，LN 状态与 PFI (p = .008) 和 OST (p = .006) 显着相关。 CHOP、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙； COP、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙。

 

图 6 Kaplan-Meier 曲线显示了 48 只和 57 只患有猫高级消化道淋巴瘤的猫的无进展间期 (PFI) 和总生存时间 (OST)，这些猫接受基于 COP 或 CHOP 的化疗，并根据浸润模式进行分层。每只猫显示为与曲线垂直的垂直线。局灶性浸润：蓝色曲线；多灶性和弥漫性浸润：红色曲线。在单变量分析中，浸润模式与 PFI 和 OST 显着相关（p = 0.03）。 CHOP、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙； COP、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松龙。

 

与未接受手术治疗的猫相比，接受手术治疗的猫 (n = 19) 的 PFI 或 OST 并没有显着延长（分别为 p = 0.65 和 p = 0.1）。其中，未受 LN 浸润的猫的 PFI 和 OST 明显长于受 LN 浸润的猫（中位 PFI：371 天与 95 天，p = .02；中位 OST：345 天与 111 天，p = .022）。进行手术的情况（选择性与非选择性）与生存率无关（p = 0.4）。

尽管两种不同的化疗方案导致缓解率存在显着差异，但与 PFI 或 OST 的显着差异无关（分别为 p = 0.65 和 p = 0.9）。没有其他测试变量与 PFI 或 OST 显着相关。

表 6 总结了 PFI 和 OST 的两个 Cox 比例风险模型的详细信息（模型 1 和 2）。

 

表 6 诊断患有 HGAL 或 LGL 淋巴瘤的 41 只和 57 只猫（分别在模型 1 和 2 中）的 PFI 和 OST 的 Cox 比例风险模型。

		PHFI分析			OST分析
变量		危险几率	95%Cl	P值	危险几率	95%Cl	P值
模型1
形态类型：LGL淋巴瘤		0.90	0.14–5.75	.91	1.03	0.30–3.56	0.94
分布：弥散性		2.29	0.77-3.37	.13	1.067	0.74–3.76	0.2
其他器官浸润：是		7.35	1.68–32.2	.0082	2.51	0.71–8.88	.15
外科手术：是		1.17	0.36–3.86	.79	1.24	0.53–2.92	.57
化疗方案：COP		. 0.77	0.18–3.27	.72	0.99	0.36–2.71	.97
补救化疗：是		N/A	N/A	N/A	0.23	0.096–0.55	.00087
反应	CR	0.040	0.0077–0.21	.00014	0.059	0.013–0.26	.0002
	PR	0.036	0.0055–0.24	.00059	0.19	0.046–0.74	.017
	SD	0.087	0.015–0.49	.0059	0.20	0.067–0.62	.005
模型2
形态类型：LGL淋巴瘤		0.5	0.19-0.790.19–2.19	.49	0.88	0.38–2.0	2 .77
分布：弥散性		1.33	0.52–3.37	.55	1.6	0.82–3.12	.17
淋巴细胞浸润		4.04	1.09–14.9	.036	3.84	1.28–11.5	.016
其他器官浸润：是		1.32	0.45–3.85	.61	1.37-	0.41–2.93	.0.41
外科手术：是		1.37	0.59–3.16	.46	0.93	0.46–1.86	.83
化疗方案：COP		0.83	0.31–2.24	.72	0.93	0.47–1.83	.83
补救化疗：是		N/A	N/A	N/A	0.38	0.19–0.79	.009

 

在模型 1 中，仅包括在化疗开始时患有可测量疾病的猫 (n = 41)，对治疗的反应是一个独立的预后因素对于 PFI。 CR、PR 或 SD 的观察结果与 PFI 呈正相关（HR：分别为 0.040、0.036、0.087；p = 0.00014、0.00059、0.0059）。非造血器官的受累也与 PFI 呈负相关（HR：7.35；p = .0082）。

对治疗的反应也是 OST 的独立预后因素：CR、PR 或 SD 与 OST 呈正相关（HR：分别为 0.052、0.19、0.21；p = 0.018、0.0054、0.00088）。救援治疗也与 OST 呈正相关（HR：0.22；p = .00036）。

在模型 2 中，包括整个人群 (n = 57)，只有 LN 受累与 PFI 呈负相关（HR：4.04；p = .036）。

在此模型中，补救化疗仍与 OST 呈正相关（HR：0.38；p = .009）。此外，LN 受累（HR：3.84；p = .016）与 OST 呈负相关。

 

4 讨论

这项多中心回顾性研究的主要目的是评估患有 HGAL 的猫接受一线 COP 或 CHOP 化疗的反应率和结果。该研究显示 ORR 为 42%，CR 率为 20%，PR 率为 22%。中位 PFI 为 148 天，中位 OST 为 131 天。这些发现属于现有有关猫科动物高级别淋巴瘤的科学文献中记录的较低值范围，但考虑到先前研究中患者群体的特异性，本研究与文献之间的直接比较很困难。我们的结果与一项对 32 只 I/HGAL 猫接受洛莫司汀作为一线治疗的可比研究一致，该研究报告 ORR 为 50%，中位 OST 为 108 天。 因此，认为我们的研究准确的反映了接受基于 COP 或 CHOP 的化疗治疗的 HGAL 猫的缓解率和缓解/生存持续时间。

对于患有高级别淋巴瘤的猫，基于 COP 和 CHOP 的方案之间的最佳选择尚不清楚，多项回顾性研究报告了两种方案的相似结果。我们的研究表明，接受 COP 治疗的患者的 CR 比例高于接受基于 CHOP 的方案的患者，但这并没有转化为 ORR、PFI 或 OST 的统计学显着差异。因此，这一发现的临床相关性仍不确定，并且鉴于每个亚组内的样本量有限，可能会出现 1 类统计错误。在基于 COP 的方案中添加多柔比星的效用仍不清楚，需要进一步研究以确定任一方案是否更优越。

对猫科动物高级别淋巴瘤的多项研究发现，对治疗的初始反应是一个稳定且一致的正向预后指标。我们的研究证实治疗反应是猫的独立预后因素PFI 和 OST。具体来说，CR 的实现与最长的 PFI 和 OST 相关，PD 猫的结果最差，而 PR 或 SD 的猫的生存率与 CR 和 PD 猫之间相当，这与之前的研究结果一致。

分期很少被报道为猫淋巴瘤的预后因素。古尔丁等人。发现在接受手术和辅助 CHOP 化疗治疗的局灶性 I/HGAL 的猫中，较高的临床分期与无病间隔 (DFI) 和 OST 呈负相关。分期也与我们样本群体的预后相关，因为没有淋巴结浸润是PFI 和 OST 的独立积极预后因素。仅在多变量分析（模型 1）中，非造血器官的浸润使的 PFI 显着缩短，但未发现与 OST 相关。这一发现可能说明较高分期的疾病更难以通过化疗有效控制。值得注意的是，在我们的研究中，发现的大多数非造血浸润器官是肾脏（9/11）。 Williams 等人之前已经观察到了这种意想不到的相关性。在一项研究中，报告了 27 只患有肾淋巴瘤的猫，其中 13 只 (48%) 也患有淋巴瘤性胃肠道病变。 这种关联可能表明存在一种独特的临床表现，其特征是肾脏和胃肠道同时浸润，其化学敏感性可能较低，但进展迅速或更可能产生严重的临床后果，导致 PFI 显着缩短。在我们的研究中，患有肠道和肾脏浸润的猫与其他猫相比的生存期较短（中位 OST：分别为 58 天和 141 天），但不可能证明存在显着差异，可能是由于缺乏统计力。

在单变量分析中，胃肠道的多灶性或弥漫性浸润与较差的生存率显著相关，但多变量分析未能证明显着差异，可能是由于缺乏统计力。这种关联以前从未被描述过，可能是由于更晚期（具有更高的肿瘤负荷）或更难以治疗的侵袭性疾病来解释的。然而，我们没有发现非局灶性和局灶性模式之间的治疗反应存在显着差异。另一种解释可能是，多灶性或弥漫性浸润与更严重的临床预后有关，导致生存期显着缩短。

在我们的总体样本群体中，手术对 PFI 或 OST 没有显着影响。这可能是因为手术不是 HGAL 或 LGL 淋巴瘤治疗的有效选择，因为我们的样本量太小，无法证明任何益处（接受手术治疗的猫寿命更长，但差异并不显着），或者因为手术仅对某些患者有益。我们观察到，与其他猫相比，术后无残留疾病（局灶性疾病和阴性分期）的猫的 PFI 和 OST 明显更长。我们的研究显示，该特定群体的结果与 Gouldin 等人报告的结果相当（中位无病间隔：357 天，中位 OST：417 天），其中 20 只猫接受了局部 HGAL 治疗，接受了手术切除和辅助 COP 或 CHOP 化疗。这种生存优势可能是由于手术的直接益处，也可能是与局灶性疾病和/或阴性分期有更好预后相关，正如我们的生存分析所建议的。有趣的是，Tidd 等人进行的另一项研究报告了 40 只接受 I/HGAL 手术切除的猫的结果。这些患者并未持续接受辅助化疗方案（仅 10/40），并且中位生存时间较短（185 天）。尽管不同的研究无法进行比较，但这些数据综合表明，手术可能对患有孤立性 HGAL/LGL 淋巴瘤的猫有益，并且辅助化疗可以延长缓解/生存时间。

我们发现，与肠道相比，病灶位于胃部与显着较长的 PFI 相关。在我们的人群中观察到的胃淋巴瘤的 PFI 和 OST 与之前的数据一致，并且胃部的正向预后价值之前已被报道过。 然而，在我们的样本群体中患有胃淋巴瘤的猫数量有限，并且在这些猫中大部份被排除，尤其是 PFI 分析（图 4）。因此，可能会出现 1 类错误，应谨慎解释这一发现。

先前的研究表明，患有胃肠道 LGL 淋巴瘤的猫比 HGAL 猫的预后较差，之前的报告表明中位 OST 为 2 个月或更短。相反，患有 LGL 淋巴瘤的猫的 PFI 或较低OST 与 HGAL 相比，中位值分别为 256 天和 251 天。这与 Rau 和 Burgess 的研究一致，其中与 HGAL 相比，用单药洛莫司汀治疗患有 LGL 淋巴瘤的猫并未表现出更短的生存期（中位 OST 为 129 天）。有趣的是，对患有 LGL 淋巴瘤的最大猫群进行的研究报告称，循环肿瘤细胞的识别与生存呈负相关（我们研究中的猫均未表现出此特征），而化疗与生存呈正相关。一些患有胃肠道 LGL 淋巴瘤的猫可能仍然是化疗的良好候选者。兽医中 LGL 淋巴瘤的诊断通常依赖于通过形态学分析检测特征性胞浆内颗粒。在人类中，LGL 肿瘤主要是具有惰性病程的白血病，尽管免疫表型研究已识别出表现出更具攻击性行为的亚组。LGL 淋巴瘤可能不代表猫科动物患者的同质临床实体，更好地表征这种疾病可能有助于阐明其预后。

这项研究的局限性主要是由于其回顾性和多中心设计以及治疗方法（包括从诊断到开始化疗的时间）、分期和随访程序的可变性。缺乏标准化的分期程序可能低估了某些猫的临床分期。有些猫在记录对治疗的反应之前就死亡了，这可能导致对反应率的高估，因为这些猫不太可能对化疗产生良好的反应。将这些猫排除在 PFI 分析之外也可能导致对 PFI 的高估，因为预计其中一些猫在死亡时处于 PD。然而，其中一些患者也有可能被安乐死，因为无论对治疗的反应如何，主人在最初的几次化疗期间都没有感觉到他们的生活质量有任何改善。因此，作者特意决定在反应和 PFI 分析中排除这些患者。这些病例被纳入生存分析，以最好地反映意向治疗人群并避免高估总体生存率。

纳入接受手术的患者也可以被视为本研究评估化疗疗效的限制。为了减轻这一因素的影响，在化疗开始时没有可测量疾病的猫被排除在反应分析之外。此外，为多变量分析构建了两个不同的模型：第一个模型包括反应作为变量，排除了无法评估化疗反应的猫，而另一个模型包括所有猫，排除了反应的变量。这项研究的作者认为，在研究中保留接受手术的猫来评估其对猫 HGAL/LGL 淋巴瘤治疗的影响是有价值的，因为现有文献没有就这个问题提供明确的答案。将诊断为 LGL 淋巴瘤的猫纳入其中也存在争议，因为这种亚型通常被认为是一种更具侵袭性且可能不同的疾病。尽管如此，在我们的研究中，这些猫与其他猫相比具有相似的结果，这表明一些患有 LGL 淋巴瘤的猫也可能是标准护理治疗的良好候选者。尽管我们的研究报告了接受多药化疗治疗的 HGAL 猫的最大群体，但该群体仍然有限，因此亚组的比较可能受到其统计力的限制。

总之，本研究表明，在接受 COP 或 CHOP 化疗的患有高级别胃肠道淋巴瘤的同质猫群体中，ORR 为 42%，中位 PFI 为 148 天，中位 OST 为 131 天。手术在治疗中的作用尚不清楚，但这项研究表明，它可能对患有孤立性病灶的猫有益。对治疗的反应、无淋巴结浸润以及补救化疗的使用与我们样本群体的预后呈正相关。负面预后因素包括非造血器官的浸润和胃肠道的弥漫性或多灶性浸润。

杨先生