小动物皮肤血管炎——大年初一版

刘欣

胡璠翻译，吴双和刘欣校对
关键点

皮肤血管炎是一种反应模式，而不是疾病
应该进行彻底的诊断检查来鉴定潜在的诱发原因
一定要用组织学确诊，并且应该获得深层组织样本，以确保不会遗漏血管的损伤。

如果怀疑或确定是药物引起的血管炎，停药并且再也不要使用该药，才是最重要的治疗方法。
对于大面积皮肤溃疡的病例，最好不用大剂量的类固醇，因为这样会提高伤口继发感染的风险，延长伤口愈合的时间。

血管炎是种反应模式，其特点主要为血管出现异常的免疫反应。血管炎的病理生理学还未完全明了，最可能为复合型，多机制共同作用而导致血管壁的坏死性炎症变化。
受多方面反应模式的影响，患病动物的临床表现主要取决于血管坏死程度，并且据报道，会产生皮肤和全身性的症状。血管功能受损会导致水肿、出血及紫癜。可伴发全层皮肤坏死和漏斗状溃疡。患有全身或皮肤血管炎的动物一般都比较虚弱，存在比较严重的症状。常见不同程度的疼痛，从中度到重度。皮肤大面积严重溃疡的动物，继发细菌感染和败血症，就像严重烧伤病例，因此必须适当的清理伤口。
多种诱因会导致犬猫血管炎；因此，需要详细的用药史，并尽早检查。需要基于病史、临床症状和组织病理学结果进行诊断。
治疗药物因动物而异，要基于潜在诱因和皮肤症状的严重程度进行选择。
犬猫血管炎，包括皮肤型坏死性血管炎或中性免疫性血管炎。特异性家族性血管炎也会在本篇中做简略回顾。
免疫发病机理
引发血管炎症和血管损伤原发的免疫发病机理，人与动物在这方面的研究都很少；然而，免疫学机制似乎起着积极的作用。
运用传统的Gell-Coombs类超敏反应，免疫介导性超敏反应，如超敏II型和III型反应都可能涉及血管炎的免疫发病机理。这种免疫学特异性也说明了不能将血管炎本身作为诊断，而需对反应模式进一步评估来得到适当的诊断和预后。
I型超敏反应
免疫介导性超敏反应，特点为有免疫球蛋白E抗体形成，特别是在动物皮肤血管炎初期；然而I型超敏反应不大可能为犬猫血管炎的主要参与者。
II型超敏反应
典型的II型超敏反应，抗原-抗体结合物导致局部产生过敏毒素（C5a），分叶白细胞增加，随后由于中性粒细胞自溶导致水解中性粒细胞酶的释放，造成组织损伤。人医上，血管炎的一种亚型特点为自身抗体形成；因此称为抗中性粒细胞细胞质抗体（ANCA），与该抗体产物相关的疾病称为ANCA血管炎。ANCA血管炎（Wegener’s肉芽肿病【WG】、Churg–Strauss综合征和结节性多动脉炎），ANCA直接结合中性颗粒，释放毒性介质导致血管壁的直接损伤。
人抗体相关的血管炎，抗体直接结合血管壁，是典型的II型超敏反应的例子。
III型超敏反应
血液中出现抗体时会出现免疫复合反应，导致抗原抗体复合物的形成及沉积。这些复合物在血管中停留，补体被激活，吸引分叶白细胞，导致组织损伤和连累作用。与结缔组织疾病相关的血管炎如全身性红斑狼疮，就是III型超敏反应的例子。这是目前最受兽医接受的皮肤血管炎发病机理。
组织学特点
组织学检查用于诊断皮肤血管炎，患病动物取样显示，在皮肤或有时在深筋膜处的血管结构出现病理变化，也会有由缺氧而导致的继发变化。实际上血管炎在组织结构上与血管病变不同，后者用于描述血栓栓塞，血管纤维蛋白栓子阻塞，通常由败血症和血管毒素导致。
“真性”血管炎的病例分为白细胞破裂性血管炎和非白细胞破裂性血管炎。白细胞破裂是一组织学术语，与核浓缩和核破裂有关。组织学上可直接观察到破碎的细胞核分布在血管周围，常被称作“细胞核尘埃”。白细胞破裂可能是轻度的也可能是严重的，有时可作为血管损伤的唯一证据；然而，白细胞破碎性血管炎的诊断需要满足其他多个条件：壁内炎症（组织学可直接观察到炎性细胞移居到血管上），内皮细胞增多、白细胞破裂、出血以及血管壁的纤维素样坏死。显著的炎性浸润可能为中性（多数病例）、嗜酸性或淋巴细胞。白细胞破裂是常见的中或小型血管的血管炎特征。皮肤血管受损通常导致出血和组织内水肿。低含氧量变化有苍白胶原蛋白（胶原蛋白斑点）以及毛囊及附属器褪色。由于组织缺氧，也会出现表皮病变如渗出、结痂和溃疡。
分类
动物血管炎分类习惯上基于组织学炎症模式。目前在兽医学上，没有根据临床表现的分类系统。基于组织学分类，动物血管炎分为白细胞破裂性或非白细胞破裂性，可细分为中性、嗜酸性、淋巴细胞性。也有对导致血管炎的诱因进行了组织学分类；但有一点需要牢记，组织学病变会随时间发展或变化。人医上需要严格分类，连续评估人白细胞破裂性皮肤血管炎，白细胞浸润在48小时内转变为以单核细胞为主。
作者观点，目前的单独分类法不符合临床观点，因为其无法预测该病的预后。
临床表现
皮肤病学表现
供血不足和组织缺氧，会导致发生更大范围临床症状。皮肤病变可能是唯一临床症状，但是先于皮肤症状的其他症状也并不罕见。
明显紫癜、斑块和血疱，风团和蛇形丘疹，单独出现或伴随指压性性水肿，是其常见的临床症状。紫癜——一种皮肤持续出血的症状，颜色会随时间变暗。须将红疹和紫癜区分开，可以通过玻片按压法来对两者进行区别，若按压后病变处没有变白，就是紫癜。
严重的血管损伤以及其带来的组织缺氧或缺血，导致病变出现全层坏死和“凿缘”（溃疡壁陡直犹如凿刻）漏斗状溃疡或焦痂。失活的组织硬质、褪色，触摸感觉变凉。
如果血管炎的靶向血管是皮下脂肪组织血管，称为隔血管炎，表现出明显坚硬的皮下结节和肿胀。也在某些患病动物上出现肢端发绀，四肢发蓝的症状。
本文作者发现一个病例出现了靶样病变。这种非典型的临床症状与多形红斑相似，但组织病理确定为血管炎。有些病例，尤其是食物过敏为血管炎的诱发因素时，也可能存在全身性、时而出现的慢性寻麻疹。病变会出现在身体的任何部位，包括口腔和黏膜。不论哪个部位发病，呈现线状分布，即反应出血管解剖位置的情况并非罕见。这是个显著特点，尤其是尾部和四肢发病时，临床医生应依此症状警觉可能有血管炎存在。临床医生需要随时谨记，皮肤血管炎由局部缺血导致，会随时间发展。指压性水肿是全身性症状，只在疾病初期发生，随后谨需几天可出现溃疡。见图2-6的皮肤病例。
触诊可感知指压性水肿，皮肤硬度或温度改变显示了血供不足。长毛动物需要剪掉毛发以便观察皮肤，更好的监测皮肤病变的发展和对治疗的反应。用水性笔标记病变边缘可简单有效地记录病变进程。
全身症状
动物可能有一系列临床症状和全身症状，如厌食、沉郁、不安以及发热。一篇综述中，有36例皮肤血管炎的病例，经组织病理确诊。其中34只犬有全身症状。大部分犬还有全身或弥散性疼痛。这尤其常见于患病初期；然而，疼痛程度因个体而异。疼痛可能只来自于皮肤这一个器官，对某些疼痛严重的病例，难于评估是否有其他系统参与，例如下腹部出现病变会导致动物步态僵硬或不敢俯卧。在动物腹部严重病变和疼痛时，即使镇静动物，触诊腹部或腹部B超检查都不易操作。毛发较厚的动物在检查和触碰病变处时只表现严重疼痛，不彻底检查不会发现病变。口腔病变会导致动物流涎、厌食或不愿张嘴。
关节病、肌病、神经病也会出现在坏死性皮肤血管炎上。常见轻度肝酶升高（高50%）。也可能出现血管小球疾病、胸膜炎、心包炎和胃肠炎症。这些与人白细胞破裂性皮肤血管炎相同。
与缺血性皮肤病（又称少细胞性血管病或少细胞性血管炎）相比，真性皮肤血管炎患犬常为病态，需要彻底地检查和仔细监控。早发现临床症状和诊断皮肤血管炎对于动物有较好的预后，以便在早期进行合理的治疗。
诊断
当怀疑血管炎时，详细的病史应包括近2至4个月内，全身或局部使用过或食物中添加的所有药物和／非生物物质。用药史要包括常规的免疫和营养品。还要知道患病动物现在和以前的饮食（包括零食和人的食物），以便当有必要做食物排查时挑选食物。
需要做详细的体检，包括皮肤检查。至少要有血常规、生化、尿检。评估蜱虫滴度，尤其对在蜱媒疾病流行地区生活或旅行过的动物。
皮肤出血可能是凝血功能障碍或潜在的免疫介导性血液病的唯一症状。这种疾病是皮肤血管炎很重要的鉴别诊断，有必要进行凝血功能和更多的免疫学检测（抗核抗体检测（ANA）、Coombs试验、类风湿因子）。
最关键的步骤之一是鉴别血管炎病患有无感染。如果出现败血症，可通过血液培养查明。虽然，同组织病理学结果一样，通常需要很长时间才能出结果。对于急症病例，其他的诊断工具在紧急情况下也会发挥作用。作者发现细针抽吸活检水肿部位有助于紧急情况下进行诊断。水肿部位细针抽吸取样，通过罗氏染液染色如Diff quick或Hemacolor，能提供皮肤渗出物的信息。更重要的是，涂片中可观察到有无细菌。
如果可行，D-二聚体也有助于对病例进行早期评估，因为这些测试可预估犬血管炎血栓的形成。这些检测，不能区别有无感染，D-二聚体阳性只能评估血栓的形成，而不能作为代替组织病理而诊断血管炎。
组织病理学是诊断的必需方法，不论细针抽吸结果如何，都要建议取活检鉴别该疾病的不同阶段。活检要包括更深层的皮肤，因为血管类疾病更容易发生于此。在早期进行皮肤活检可做更全面更快速的诊断。同时做无菌皮肤打孔器活检并送检浸渍组织培养和药敏试验（细菌和真菌）来排除感染的存在。
鉴别诊断
多种疾病与皮肤血管炎有相似的临床及组织病理特征。血管损伤、血管病变和血栓都是严重感染疾病的特点。所以在诊断真正血管炎之前，排除感染因素至关重要。
在诊断真正血管病之前，我们要考虑的主要鉴别诊断有败血症（会导致血栓和/或血管病变）、弥散性血管内凝血、冷沉球蛋白血症、冷纤维蛋白原血症（冷凝集素疾病）和冻伤。败血症会导致血栓形成和血管病变，继发皮肤感染，如深层脓皮病使蠕形螨病复杂化，或由于内部感染如细菌性心肌内膜炎。另外，不常见的鉴别诊断有猪丹毒丝状菌感染和落基山热。这些鉴别诊断犬中不常见。
（未完待续）

刘欣

肿瘤
血管炎做为副肿瘤综合征会继发于多种恶性肿瘤，实体瘤和造血系统癌症都会发生血管炎，但与记录不一致，很可能是由于缺乏大量病例的系统评估。一般情况下，副肿瘤综合征会先于肿瘤出现，也可能同时出现，或在恶性肿瘤末期突显。建议在老年坏死性皮肤血管炎病例发病初期，就使用影像学诊断，因为免疫抑制剂的治疗会延误诊断，尤其是对造血系统肿瘤。
目前没有研究出犬猫哪种特定肿瘤与血管炎有确切关联。
食物副反应
皮肤血管炎可能是犬食物副反应的唯一临床症状。而在猫上未见报道。
食物抗原诱导皮肤反应模式的机制仍未清晰。大部分食物过敏的犬有荨麻疹性血管炎，皮肤病检查可见严重的红皮病和全身性红斑蛇纹样风团，压诊不变白（图1）。糖皮质激素对慢性血管性水肿经常无效，有的病例会有明显的临床症状，以及胃肠道反应，如软便、大肠性腹泻、肠胃胀气和排便频率增加（>每日3次），伴或不伴随皮肤症状。坏死性皮肤血管炎较典型症状还有皮肤发红、坏死和深度漏斗状溃疡。
原发临床症状为荨麻疹性血管炎的病例，组织学常显示嗜酸性粒细胞浸润；然而食物诱导的血管炎也可能是中性粒细胞性的血管炎。
出现皮肤血管炎的病例，若不能确定其他诱因，应做1次以上的食物排查和激发试验。推荐使用家中自制的新奇蛋白质食物；但也可以尝试水解蛋白质食物。
自体免疫性疾病
有皮肤病变的血管炎同时有多系统症状，提醒临床医生可能有全身性自体免疫疾病，全身性和皮肤血管炎可能是这些疾病的一个症状。犬的血管炎可能与全身性红斑狼疮、盘形红斑狼疮、类风湿性关节炎有关。
遗传/家族疾病
苏格兰梗家族性脓性肉芽肿和血管炎
1991年Pedersen和Scott报道过一种疾病发生在丹麦的苏格兰梗，幼年犬鼻面和鼻软骨严重的无痛性溃疡。患犬年龄在3周到6月龄之间，也有全身症状如昏睡、精神沉郁、间歇热。无性别差异，所有患犬来自同一个繁育者。组织学发现脓性肉芽肿性炎症伴随白细胞破碎性血管炎。一个病例使用泼尼松龙治疗证明无效，所有犬实施安乐死。
其他国家报道的病例，1例来自阿根廷，1例来自美国。该病的发病机理仍未知。基于初步的系谱分析，怀疑该病为常染色体-显性遗传性皮肤病。
青年沙皮犬皮肤急性发热性中性粒细胞性血管炎
2002年，Malik和同事报道过3例青年沙皮犬坏死性中性粒细胞性血管炎。所有患犬在发病前或伴随皮肤病变都出现了全身症状。大面积水肿，特别是面部和四肢，随后发展为多处，皮肤可见全层皮肤坏死和深度皮肤溃疡。一只患犬对激素和各种抗生素治疗有效，而1只犬对恩诺沙星反应比免疫抑制剂联合治疗效果好，这种联合治疗的具体药物是阿莫西林克拉维酸+头孢氨苄+注射地塞米松。这些病例没有进行系谱分析，没有得出基因学病因。3只中的两只发病前2周接种了活毒疫苗，2只还应用了阿莫西林克拉维酸钾。该疾病是否是中国沙皮犬的遗传病仍未知。目前还没有其他相关病例报道。
犬鼻人中增生性动脉炎
只发病于犬鼻人中的极具特点的动脉炎，最初在4只圣伯纳犬和1只巨型雪纳瑞身上发生。而后，该病也出现在纽芬兰犬和巴吉度犬上。圣伯纳犬可能存在遗传易感性。
局部表现为单独的、界限清晰、圆形或V型溃疡，既没有疼痛也没有瘙痒。患犬可能出现动脉出血，这种情况通常需要紧急处理。
这种圣伯纳犬的特殊疾病，肉眼观察症状很显著，但仍需要组织学验证来排除其他软骨疾病。
组织学上，变化具有高度特异性，与本文提到的其他血管炎不同。该病靶组织为真皮深层动脉，可见血管内皮下的梭形细胞增殖。溃疡下可见标志性的细胞外基质沉积，其中包括黏蛋白和胶原。这会导致内膜增厚、皮肤动脉和小动脉狭窄。免疫组化研究显示梭形细胞在血管内膜增厚部位增殖，平滑肌肌动蛋白和波形蛋白呈阳性，VIII相关抗原因子阴性，显示增生的细胞有成纤维细胞或平滑肌样分化。浅表变化包括中性粒细胞性皮肤炎症和淋巴浆细胞性皮炎。
使用免疫抑制剂进行长期治疗，包括泼尼松龙、局部应用氟轻松和二甲基亚砜、联合应用四环素和烟酰胺、鱼油。据作者经验，维持期局部应用他克莫司软膏，每日2到3次也有效。也有人推荐进行外科治疗。
特发性
特发性血管炎显然可进行排除诊断。如果没有检测到靶器官，可诊断为特发性血管炎。在犬猫的回顾性研究中，21个病例中有10个诊断为特发性血管炎。一份未发表的研究中，也显示出相当数量的特发性血管炎，9/36。
治疗
必须根据病例个体制定治疗方案，并且要依据病史、临床表现、诱发因素，以及疾病是持续发展还是已有缓解。有严重或大面积皮肤溃疡的病例，必须要有适宜的伤口护理，以防止继发的细菌感染和败血症。
治疗不应该导致疾病预后变差，细心确定潜在病因和共存疾病。有些病例的治疗需要根据组织学炎症模式来指导。
避免诱因
如果怀疑病因是药物或“类药物物质”，最重要的治疗就是停药和避免再次接触。要注意的是刺激原可能是药物的载体也可能是药物本身（如明胶胶囊会导致对牛肉过敏的犬发生过敏性血管炎）。对于药物诱导的血管炎病例，停药并密切观察，实际上是唯一且必须采取的治疗方案。这同样适用于有严重和大面积皮肤溃疡的病例。例如，只由特殊药物诱导导致的病例，严重溃疡达体表总面积的20%，不适宜使用糖皮质激素，除非疾病进一步发展，因为激素会延迟伤口愈合，并加大感染的风险。这样的病例进行停药和伤口处理会更适合。
治疗应该基于每个病例的需求。疾病早期需密切监测，以确定适合每个病例的治疗方案。
糖皮质激素
如果没有潜在诱因，发病的24-48小时中疾病仍在发展，就要考虑使用糖皮质激素了。较早的文献推荐的免疫抑制剂量为，泼尼松龙2-4mg/kg。然而作者更倾向于初始使用低剂量的泼尼松龙0.5-1mg/kg。初始剂量较低很有意义，因为如果需要可随时加量，高剂量会有严重的副作用和延迟伤口愈合，对于严重和大面积皮肤溃疡继发感染和败血症的病例，会有明显的免疫抑制作用。另外，疾病早期各种诊断试验可能涉及包括感染的相关检测（血液培养、蜱虫滴度和组织培养）。如果后来检测出该动物存在感染，该期间使用高剂量类固醇会有不好的治疗效果和副作用。
当确定一个剂量可控制症状，该病例需维持这个剂量直到症状缓解。每14天降低剂量的25%，逐渐减量。
犬口服泼尼松或泼尼松龙均可，但泼尼松相对泼尼松龙只有65%的生物利用率，因为其需要在肝脏激活转化。猫应口服泼尼松龙。对泼尼松龙反应差的病例可用曲安奈德或地塞米松。
病例复诊：长期应用糖皮质激素的病例，需要每6个月检测全血细胞计数、生化、尿检、尿培养。
钙调神经磷酸酶抑制剂
环孢菌素A是种已批准用于犬猫的全身性免疫抑制剂。最近几年中，其适用范围扩大到免疫介导和炎性疾病。环孢素可阻止激活T细胞所需要的基因转录，而达到治疗目的。详见Palmeiro报道中详细的作用机理和给药剂量。然而没有确实的研究评估其治疗犬猫皮肤血管炎的效果。大量报道显示环孢素在治疗某些皮肤血管炎病例有效。作者认为，应在需要进行长期治疗的特发性血管炎上应用环孢素，特别是对于不能耐受糖皮质激素治疗的病例。
细胞毒性药
在其他治疗方法或有其他禁忌症时，应用细胞毒性药用于治疗皮肤血管炎很有必要。硫唑嘌呤是6-巯基嘌呤的前体，是用于多种犬免疫介导性疾病的免疫抑制剂和类固醇节约剂。硫唑嘌呤抗代谢物与参与DNA和RNA的内源性嘌呤对抗，导致无效排列。DNA和RNA的合成被抑制，有丝分裂和细胞新陈代谢被抑制。
硫唑嘌呤是有效的细胞毒性药，为减少顽固病例长期使用高剂量类固醇治疗产生的副作用，可以考虑使用硫唑嘌呤。有些犬在使用硫唑嘌呤的标准剂量后，会出现危及生命的骨髓抑制，包括中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症和血小板减少症。每个使用硫唑嘌呤的病例，均需每周或隔周进行CBC检测。其他不常见的不良反应包括肝毒性、胰腺炎和胃肠反应。骨髓抑制在猫上表现更频繁，所以猫病例应绝对避免使用此药。
临床医生要记住，药物作用在达到全效前有个滞后期；有报道称滞后期大概1-6周。一旦临床症状稳定了，需逐渐减少用量来缩小副作用。作者建议初始剂量为1-2mg/kg，雪纳瑞犬及其混血犬使用下限剂量。之后缓慢减少（每14-21天），0.5或1mg/kg，每48h或72h给药一次。
病例复诊：开始治疗时要检查CBC、生化和尿检。最初治疗阶段要每周复查CBC。不耐受硫唑嘌呤的可以使用苯丁酸氮芥，初始剂量为0.1-0.2mg/kg口服，每日一次或隔日一次。副作用和复查项目与硫唑嘌呤一致。
叶黄素衍生物
己酮可可碱是甲基黄嘌呤衍生物，有血液调节（改变红细胞结构、改善微循环血流和组织氧结合）和免疫调节双重作用，是传统皮肤血管炎的推荐用药。对真性皮肤血管炎的治疗价值很难评估，因为其通常联合其他药物一起使用。有些临床医生包括本文作者，发现它在治疗缺血性皮肤病时有价值，但是其单独用于白细胞破裂性血管炎时效果不好。起效慢，可能需要数周到数月才能看到临床症状改善。己酮可可碱是一种非常安全的药物，犬几乎没有副作用，也可作为长期管理的类固醇节约药。已有报道发现其有对胃肠刺激的副作用，但很罕见。
中性粒细胞靶向药
四环素/烟酰胺四环素和烟酰胺联合使用，可用于联合治疗轻度皮肤血管炎。四环素（四环素、强力霉素、米诺环素）本身就有多种抗炎和免疫调节功能，或与烟酰胺连用。四环素和烟酰胺联合使用，可抑制淋巴细胞的胚细胞变形，以及中性和嗜酸性粒细胞的趋化性；然而，他们在免疫介导性疾病中的准确作用机理仍未完全清晰。
代替剂量
四环素和烟酰胺：体重小于10kg的犬，每只犬每种药250mg随食物口服，8小时一次。体重大于10kg的犬，每只犬每种药500mg，随食物口服，8小时一次。也可以22mg/kg，8-12小时一次，使剂量尽量便于分药（片剂对半分或分四份比较方便）。最近，在美国四环素不好买到，可以用强力霉素代替，5-10mg/kg，一日两次。烟酰胺可以8h一次，直到症状缓解，通常逐渐减量。
病例复诊：大部分患犬通常对该药物耐受良好，但也有副作用报道。最常见于烟酰胺。呕吐、昏睡、厌食、腹泻及肝酶升高。四环素还会降低癫痫病患的癫痫发病阈值及引起肝病。
柳氮磺胺吡啶和氨苯砜：磺胺类药物用于对非传统方法无效的中性皮肤血管炎效果显著。药物选择通常柳氮磺胺吡啶优于氨苯砜，因为后者有更严重的肝毒性。
在犬上有充分的证据显示磺胺类药物的副作用，包括贫血、白细胞减少、干眼症和肝毒性。也会出现血液恶病质、皮肤丘疹、肾毒性和神经病。减少药物使用剂量或频率，干眼症可缓解。
柳氮磺胺吡啶，建议剂量为25-30mg/kg一日三次。建议每日总剂量不超过3g。柳氮磺胺吡啶1mg/kg口服一日一次。
病例复诊：治疗开始的2个月内，每两周复查CBC、生化和泪液量。若无不良反应后2个月可改为1个月复查一次，维持治疗3个月复查一次。
总结
皮肤血管炎是种针对血管的炎性反应。多种潜在病因会导致犬猫血管炎，包括药物、感染、食物副反应、恶性肿瘤、免疫介导性疾病。血管炎因此被认为是一种反应模式，需要对病例进行大量检查来确定诱因。患病动物会有多种症状，如紫癜、指压性水肿、皮肤溃疡。大多数患病动物会有的全身症状如发烧、精神沉郁厌食，这些现象很常见。一旦诊断经组织学确诊，要制定针对该病例的治疗和后续检查。当相关组合临床症状出现时，只有在排除感染性疾病后，才能使用高剂量免疫抑制剂。（已完结）

追赶时间

海绵饱饱

一路向前

感谢分享！

过河象

老师辛苦了！

worros

春节不忘我们这些娃娃们，太感谢了

慧子2007

辛苦了，老师

ctao10000

向刘老师学习

190034320