【兽医肿瘤前沿】犬原发性肾上腺肿瘤单侧肾上腺切除术住院死亡风 ...

胡璠

犬原发性肾上腺肿瘤单侧肾上腺切除术住院死亡风险评估

翻译：吕阳欧

 

摘要

犬肾上腺切除术围手术期发病率与死亡率有一定关联。本研究目评估了肿瘤或手术相关变量在预测原发性肾上腺肿瘤肾上腺切除术犬围手术期死亡率和总生存率以及酚苄明预处理对嗜铬细胞瘤存活率和总生存率方面的影响。在九个机构中进行了一项回顾性研究，电子病历检索确定302只符合标准的犬，收集的数据包括犬相关、肿瘤相关、治疗相关、手术相关和结局变量。单变量和多变量logistic回归和cox比例风险模型用于识别与出院前死亡和肿瘤相关生存相关的变量。总体而言，87% 的犬存活到出院时肿瘤相关的生存时间为 3.96 年，25%的患者报告了术后并发症。手术时间增加（p = 0.002）和酚苄明以外的术前药物治疗（p = 0.024）与围手术期死亡率增加显著相关，而输尿管肾切除术（p = 0.021）、术后胰腺炎（p = 0.025）和术后吸入性肺炎（p < 0.001）与总生存率降低显著相关，酚苄明预处理对围手术期死亡率没有影响。82%（37/45）未经预处理的嗜铬细胞瘤的犬存活至出院，85%（50/59）酚苄明预处理的嗜铬细胞瘤犬存活至出院。本研究提供了有关出院前死亡和肿瘤相关生存率的风险因素，可能有助于指导临床用药。此外，研究结果推翻了先前报道的酚苄明对接受肾上腺切除术治疗嗜铬细胞瘤犬有益的结论。

1.介绍

肾上腺切除术已被用于治疗犬肾上腺皮质肿瘤、嗜铬细胞瘤、纤维肉瘤和淋巴瘤。常用的手术通路有腹侧中线、肋旁和肋间切口。若肿瘤延伸到尾腔静脉，则需要进行腔静脉切开。腹腔镜切除肾上腺也有报道，与开放手术相比，腹腔镜可缩短手术时间、降低围手术期低血压发生率，但这可能存在数据上的偏倚。

原发性肾上腺肿瘤行肾上腺切除术后相关并发症包括出血、低血压、高血压、心律失常、缺氧、DIC、呼吸衰竭、腹膜炎、肾衰竭、呕吐、腹泻、胰腺炎、吸入性肺炎和死亡。一篇超过40只犬回顾性研究中报告围手术期死亡率范围为1.5% - 26%。在特定亚群中死亡率较高，如因急性肾上腺出血而接受紧急肾上腺切除术的犬死亡率为50%；手术切除直径小于3cm且无血管侵袭的肾上腺肿瘤，术后短期生存率为92%。

在接受肾上腺切除术的肾上腺肿瘤犬中，短期生存率主要与术前虚弱、BUN升高、血小板减少、AST升高、部分凝血活酶时间增加、低血钾、手术出血以及同时进行肾切除术有关。其他风险因素包括腔静脉浸润、肿瘤类型（如嗜铬细胞瘤）、术中输血、术后DIC、术后胰腺炎、术后低血压、术后低血氧和术后肾衰。在患有浸润性肾上腺肿瘤的犬中，肿瘤血栓延伸到膈肌之外的死亡风险更大。一些研究调查术前预处理在减少并发症和围手术期死亡率方面的作用，特别是嗜铬细胞瘤。尽管犬肾上腺切除术相关的文献越来越多，但尚未就围手术期管理以降低手术风险达成共识。Herrera报道，接受嗜铬细胞瘤肾上腺切除术的酚苄明预处理的犬死亡率为13%，未预处理犬死亡率为48%。拉贝洛尔也被研究作为一种药物用于治疗围手术期急性高血压。最近，术前α受体阻滞剂的使用受到质疑，因为预处理与生存率增加无关。其他研究证实，在没有术前预处理的情况下，接受肾上腺切除术治疗肾上腺肿瘤犬的死亡率为 1.5%。

以前的研究中，样本数量较少，评估预后因素具有挑战性。为了全面评估影响肾上腺切除术犬围手术期发病率和死亡率的风险因素，本文进行了更大规模的多机构回顾性研究。研究主要目的是评估肿瘤和手术相关变量与围手术期死亡率的关联，识别接受肾上腺切除术的预后变量，为临床医生提供相关的临床决策以及为主人提供相关信息。次要目的是评估酚苄明预处理对嗜铬细胞瘤犬出院存活率的影响，作者假设用酚苄明预处理犬和未预处理犬存活率没有差异。

2 方法

2.1 细胞系验证声明：暂无

2.2 研究群体

一项多机构回顾性研究，评估了导致原发性肾上腺肿瘤肾上腺切除术犬的死亡因素。通过九家机构的电子病历搜索确定了犬。符合条件的犬包括在2004年1月1日至 2019 年1月1日期间接受单侧肾上腺切除术治疗的组织学确诊原发性肾上腺肿瘤的犬。其他纳入标准包括可访问的医疗记录，包括术前和围手术期治疗、术前分期相关的详细信息、麻醉记录、手术报告、开放手术方法和组织病理学结果。此外，需要至少在手术后随访30天才能纳入。如果病历不完整、诊断为肾上腺皮质增生进行双侧肾上腺切除术、有对侧肾上腺切除术的既往史，随访少于30天，被排除在外。

2.3 数据收集

每个机构都对符合纳入标准的犬进行了数据收集。

收集的与犬相关的变量包括进行手术的机构、年龄、性别、体重以及手术前是否有肾上腺皮质激素的诊断。犬的大小分为大（≥25 kg），中等（≥10 kg，＜25 kg）和小（＜10 kg）。

肿瘤相关变量包括腹部影像学检查是否存在肿瘤血管浸润、术中血管浸润范围（肝前静脉、肝静脉或肾静脉）、组织学肿瘤类型、肿瘤偏侧性、最大肿瘤轴长及分类（＜ 3cm、3cm-5cm，＞5cm）。

治疗相关变量包括术前是否进行酚苄明以外的药物治疗，如曲洛斯坦、糖皮质激素、盐皮质激素、ACEi、托塞拉尼（toceranib）、氨氯地平、β-肾上腺素能拮抗剂、氨基己酸（aminocaproic acid）、替米沙坦、哌唑嗪或预防性抗凝剂，以及专门使用酚苄明的术前治疗。

手术相关变量包括手术是紧急或者选择性、麻醉及手术时间、是否进行了额外手术以及是否进行了腔静脉切开术或输尿管肾切除术。

结局数据包括犬是否经历过先前报告的肾上腺切除术后并发症，包括胰腺炎、肾损伤、吸入性肺炎、肺栓塞、血腹和DIC。出院前死亡及最后随访日期，如果犬死亡，则记录死亡或安乐死日期和死因。

2.4 统计分析

略

3 结果

在符合纳入标准的九个参与机构中确定了三百只犬。两家私立医院有25只和8只犬符合标准，七所学术机构有66只、55只、54只、52只、25只和14只犬。30只犬因病历不完整、组织病理学报告不可用、13天前失去随访、双侧肾上腺切除术、接受腹腔镜肾上腺切除术、未接受肾上腺切除术或部分肾上腺切除术而被排除在外。除了13只犬外，所有犬都有腹侧中线切口，12例为肋旁切口，1例为肋间切口。

3.1 出院前死亡

随后将犬分为存活至出院（n = 263）和出院前死亡（n = 39）。疑似导致出院前死亡因素包括吸入性肺炎、凝血病、低血压、呼吸系统损害、胰腺炎、肺血栓栓塞、多器官功能障碍、急性肾损伤、心律失常、出血。在大多数情况下，心肺骤停的根本原因没有明确定义。总结了犬相关变量、肿瘤和治疗相关变量以及手术相关变量（表1-3）。术后结局另作报告（表4）。然后将数据用于单变量分析（表5）。通过数据分析，确认最终的多变量模型包括手术持续时间和酚苄明以外的术前药物治疗（表6）。

 

 

 

 

表 4. 术后死亡犬相关特征。

变量	出院（n = 263）	死亡（n = 39）	总计（n = 302）
术后并发症
无	207 (100%)	1 (0%)	208 (69%)
有	43 (56%)	34 (44%)	77 (25%)
术后胰腺炎
无	245 (89%)	29 (11%)	274 (91%)
有	11 (65%)	6 (35%)	17 (6%)
术后肾损伤	6 (55%)	5 (45%)	11 (4%)
无	251 (92%)	23 (8%)	274 (91%)
有	6 (35%)	11 (65%)	17 (6%)
术后吸入性肺炎
无	252 (90%)	27 (10%)	279 (92%)
有	8 (50%)	8 (50%)	16 (5%)
肺栓塞	2 (29%)	5 (71%)	7 (2%)
无	261 (88%)	34 (12%)	295 (98%)
血腹	2 (33%)	4 (67%)	6 (2%)
无	256 (90%)	30 (10%)	286 (95%)
有	5 (50%)	5 (50%)	10 (3%)
DIC
无	260 (90%)	29 (10%)	289 (96%)
有	1 (14%)	6 (86%)	7 (2%)

表6. 出院前死亡相关因素的多变量逻辑回归模型结果

		95% 置信区间	p 值
手术时间		1.00–1.01	0.002
术前除酚苄明以外药物治疗	否
	是	1.07–2.63	0.024

 

表7. 肿瘤相关生存率单变量结果

变量	出院（n=263）	未出院（n=39）	合计（n=302）
年龄（y）	10.9（3.4-15.1）	12（2.4-15.5）	11.1（2.4-15.5）
体重（kg）	20.6（2.7- 64.5）	23（4.26- 62.6）	20.6（2.7- 64.5）
库兴（%）	85（86%）	14（14%）	99（33%）

3.2 肿瘤相关生存

84只犬（28.7%）有肿瘤相关死亡或病因不明的死亡，这包括六只手术当天死亡。与肿瘤相关的中位生存时间为3.96年（图1）。总生存率的Cox比例风险模型在单变量分析中确定了以下变量：年龄、犬的大小、最大肿瘤轴长度、手术持续时间、输尿管肾切除术、术后并发症、术后胰腺炎和术后抽吸（表2）。DIC和肾损伤导致估计值不稳定，未包含在最终的多变量模型中。输尿管肾切除术、术后胰腺炎和术后吸入性肺炎死亡的可能性分别是没有这些因素犬的2.7、1.96和3.32倍。

 

图1 中位生存时间为3.96年（CI = 3.53–4.84）

3.3 酚苄明预处理

107只犬在组织病理学上被诊断为嗜铬细胞瘤。55例（55%）用酚苄明预处理，90例（84%）存活至出院（表9）。8只未用酚苄明预处理的犬（18%）在出院前死亡，9只用酚苄明预处理的犬（15%）在出院前死亡。

表8.与总死亡率相关因素的多变量 Cox 比例风险模型结果

	调整后的风险比	95%置信度	p值
输尿管肾切除术	2.7	1.16–6.31	0.021
术后胰腺炎	1.96	1.09–3.52	0.025
术后吸入性肺炎	3.32	1.89–5.84	<0.001

表9 嗜铬细胞瘤总结

变量	是否使用	出院（n= 90）	死亡 （n = 17）	总计 （n = 107）
酚苄明	否	37 (82%)	8 (18%)	45 (42%)
	是	50 (85%)	9 (15%)	59 (55%)

 

 

4 讨论

本研究目的是评估潜在肿瘤和手术相关变量与接受单侧肾上腺切除术犬围手术期和总死亡率的关联。除酚苄明以外的术前药物治疗和手术持续时间与出院前死亡有关。此外，发现输尿管肾切除术、术后胰腺炎和术后吸入性肺炎会降低总生存期。在评估嗜铬细胞瘤犬的次要目标时，用酚苄明预处理的犬和未预处理的犬在出院前的死亡没有差异。

总体而言，犬的基本特征与最近一项研究中相似，本研究中报告的中位年龄为 11 岁，体重为 20.6 kg，而研究中报告的中位年龄为 10.5 岁和 17.3 kg。另一项研究显示，接受肾上腺切除术的犬的年龄为 10.6 岁，没有报告体重。其他的研究显示，犬的平均体重为 26.4 kg。一项研究仅限于最大肾上腺肿瘤为 11 cm且无血管侵犯的犬，就诊时的中位年龄为 11.8岁，体重为 9.8 kg。因此，当前研究中报告的年龄和体重与先前报道的相似。

除酚苄明以外的术前药物治疗与出院前死亡有关。术前药物治疗可能更常用于术前疾病控制不佳的犬。如肾上腺皮质功能亢进症控制不佳的犬在手术前更有可能接受曲洛斯坦等药物治疗。此外，患有肾上腺皮质功能亢进症的犬可能患有高凝状态，肺栓塞的风险更高，这些犬可能用抗凝剂进行预处理。高血压的犬更有可能被开处方药，如阿替洛尔或氨氯地平，这些犬可能有与高血压相关的慢性血管变化。除酚苄明以外的术前药物治疗与出院前死亡之间的关联也可能部分是由于回顾性，因为被认为是更复杂或高风险病例可能更频繁地接受术前药物治疗，而不是医疗管理本身导致围手术期死亡。因此，酚苄明以外的术前治疗可以作为疾病严重程度的替代物。术前治疗因肿瘤类型和组织学诊断而异，需要对此进行更具体的研究。在这项研究中，除酚苄明外，未接受医学预处理的犬中有 12% 在出院前死亡，这高于最近一项研究报道的65只犬接受选择性肾上腺切除术的围手术期死亡率为1.5%。与本研究相比，急诊病例未纳入该研究，这可能有助于降低死亡率，另一项研究证实，选择性肾上腺切除术的围手术期死亡率为 5.7%，紧急肾上腺切除术的围手术期死亡率为 50%。在目前的研究中，接受选择性肾上腺切除术的犬在出院前的死亡率为12%，紧急病例的死亡率为27%，但研究中只有15只犬是紧急的，这限制了比较的能力。死亡率为1.5%研究的肿瘤范围为12至90毫米，6%的肿瘤为腔浸润，本研究的肿瘤范围为4.7至120毫米，血管浸润率为15%。

此外，手术更复杂的犬，例如需要腔静脉切开术的血管侵犯犬、需要手术干预的并发合并症的犬以及需要切除大量肾上腺肿块的犬可能具有更长的手术时间，这可能会时手术时长与围手术期死亡风险之间的关联。如果进行额外的手术，这也将会使手术时间的延长。一些手术，如输尿管肾切除术，也可能与急性肾损伤等主要并发症有关。增加手术时间可能会增加犬在手术期间低血压的时间，这可能会进一步增加急性肾损伤等并发症的风险。虽然在目前的研究中没有评估，但外科医生的经验也可能有助于减少手术时间。

血管浸润作为一个独立因素与原发性肾上腺肿瘤肾上腺切除术后的出院生存率无关。腔静脉浸润以及浸润程度与较高的术后死亡率相关，无浸润者在手术后 14 天内的死亡率为 23%，而存在血管浸润时为 71%。在目前的研究中，除了肝前腔静脉之外，很少有腔浸润病例，这可能导致出院前浸润与死亡之间缺乏关联。然而，腔间切开术的必要性会增加手术时间，这与出院前的死亡风险有关。或者，围手术期管理和重症监护的进步可能降低了与腔切开术相关的死亡率。最近的一项研究对 19 只接受肾上腺切除术和尾腔静脉切开术的犬进行围手术期死亡率为 21%。因此，在本研究中，血管浸润与出院前死亡之间缺乏关联可能与最近的研究一致，这些研究表明，与血管浸润引起的肾上腺切除术和同时进行腔切开术相关的结局比以前报道的更好。

发现有几个因素与总生存期降低有关，包括吸入性肺炎。只有一只患有吸入性肺炎的犬在手术前被记录为患有吸入性肺炎，这仍然可能导致围手术期死亡的风险。麻醉后误吸是吸入性肺炎最常见的病因之一，先前报道的死亡率为 17%。据报道，吸入性肺炎是接受肾上腺肿瘤肾上腺切除术的犬的主要并发症。可以考虑与术后吸入性肺炎发病率低相关的麻醉方案，例如使用马罗匹坦、法莫替丁和芬太尼。需要进一步的研究来评估这些方案在降低接受肾上腺切除术的犬患吸入性肺炎风险方面的作用。

研究中，发现术后胰腺炎与总生存期降低有关。据报道，术后胰腺炎是犬肾上腺切除术后的并发症，以前与接受肾上腺切除术治疗肾上腺肿瘤的犬的生存时间缩短有关。在肾上腺切除术期间，通过手的操作可能会对胰腺造成创伤，特别是如果使用中线切开术方法，由于胰腺和肾上腺之间的密切解剖学关联，右侧肾上腺肿瘤的这种风险可能会增加。然而，在这项研究中，右侧肿瘤与出院前的死亡没有直接关系。本研究中只有13只犬没有腹腹入路，限制了直接比较胰腺炎发展的能力。皮质类固醇激素也与导致术后胰腺炎有关。因此，可以假设患有产生皮质类固醇的肿瘤的犬患胰腺炎的风险可能更高。术后胰腺炎以前与接受其他腹腔内手术（如胆囊切除术）的犬的死亡率有关，已经为该程序提出了多种潜在机制。最近报道的急性胰腺炎死亡率为 28%，但针对该人群的多重排除标准可能会影响亡率。在本研究中，如果犬患上术后胰腺炎，则在手术后平均死亡23天，范围为1-3815天。这表明这些病例的临床进展更为严重。与表征术后胰腺炎相关的一个重大挑战是，该定义是基于病历中记录的临床诊断。正如先前研究所讨论的，胰腺炎临床诊断的诊断存在差异，这可能会影响术后胰腺炎的识别。18在全身麻醉下接受各种腹部和非腹部手术的犬已被证明 FUJI DRI-CHEM vs-Lip-P（一种基于胰腺特异性脂肪酶底物的测试）增加，然而，这不能完全用于胰腺炎的诊断需要有关临床体征和影像学检查的其他信息。一项采用标准化诊断方法评估接受肾上腺切除术的犬术后胰腺炎的前瞻性研究可能有助于进一步加强拟议关联的发现。

与总生存期降低相关的最后一个因素是输尿管肾切除术，虽然多变量模型中包含的事件太少，但在单因素分析中，术后肾损伤之间存在关联。在发生急性肾损伤的17只犬中，有15只在术后5天的中位死亡（范围1-1398）。输尿管肾切除术以前与接受肾上腺切除术治疗的犬的生存时间缩短有关。然而，在其他研究中，出院前死亡与输尿管肾切除术无关。多项研究报道了术后肾损伤，其中一些研究将其与短期生存率低有关。通过在进行输尿管肾切除术时切除大部分全肾实质，在肾上腺切除术的同时接受输尿管肾切除术的犬可能不太能犬补偿由外科手术或全身麻醉引起的任何急性肾损伤。与单独胰腺炎相比，急性肾损伤合并胰腺炎可能会增加死亡率。最近一项包含五只犬的简短病例系列报道了肾上腺肿瘤侵入肾静脉的犬的肾静脉切开术用于血栓切除术，这被提议作为一种潜在的方法，允许保留肾脏作为输尿管肾切除术的替代方案。采用可保留肾脏的手术方法可能有助于限制术后死亡率。

经过酚苄明预处理或未预处理的嗜铬细胞瘤犬的出院存活率没有差异，这与先前报道的发现形成鲜明对比，即预处理的犬的死亡率显着低于未经治疗的犬，分别为 13% 和 48%。在最近的两项研究中，围手术期死亡率分别为8%和21%，这些研究涉及接受肾上腺切除术治疗但未接受酚苄明预处理的嗜铬细胞瘤犬，尽管这些研究中未经治疗的犬的数量分别为13和14。对这种差异的潜在解释包括Herrera等人论文中的混杂因素，例如研究时间线中接受酚苄明和选择偏倚的后期病例，这可能影响了死亡率为48%的对照组，因此，目前的研究提供了进一步的证据，证明酚苄明预处理与肾上腺切除术治疗嗜铬细胞瘤的犬围手术期死亡率降低无关。

当前研究的局限性主要是其回顾性所固有的。尽管使用多变量建模来帮助控制组差异，但由于数量少，仍有变量无法包含在模型中。尽管这是迄今为止犬肾上腺切除术的最大病例人群，但仍存在II型错误的可能性，导致无法识别其他组差异。所使用的数据依赖于审查来自多个机构的医疗记录，这些机构在医疗记录保存和彻底性方面存在差异，以及病例管理的差异。例如，酚苄明预处理的剂量和持续时间不规范，但是，没有公认的建议来指导使用。目前的研究没有评估酚苄明对术中高血压的作用，而是评估对出院前死亡的影响，有必要开展更多研究这一结局变量。虽然多机构性质引入了更多的变化，但结果可能更适用于一般人群。该研究还跨越了15年，其中病例管理可能在研究的时间跨度内取得了进展。

总体而言，该研究提供了迄今为止接受肾上腺切除术治疗肾上腺肿瘤的最大队列。有关同时接受输尿管肾切除术的犬以及发生术后胰腺炎和吸入性肺炎的犬存活率下降的信息可能有助于指导主人的期望。术前用酚苄明治疗嗜铬细胞瘤的犬没有发现生存获益，并且使用酚苄明以外的药物治疗与术后前14天的死亡率增加有关。这项研究发现与Herrera等人研究的建议形成鲜明对比，即接受肾上腺切除术的犬，特别是嗜铬细胞瘤的犬应该接受医学预治疗。该研究进一步证实了其他较小研究的类似发现。虽然在某些情况下仍可能需要预治疗，例如犬在术前受到严重临床影响，但应询问常规预处理。鉴于目前的研究结果，一项前瞻性随机临床试验旨在评估酚苄明预处理对嗜铬细胞瘤犬的益处和风险。

杨先生