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给药途径 犬猫中最常见的给药方式包括局部给药，静脉给药，肌注给药，皮下给药以及口服给药。皮肤、眼部或耳道的局部感染，局部给药能提高感染部位的药物浓度，这可能会打败细菌耐药性机制，并且能够避免全身用药的毒性。非消化道给药，尤其是静脉给药，能够提供最大的生物利用度，建议用于：（1）威胁生命的感染（2）口服生物利用度低时，全身给药（如氨基糖苷类）（3）存在GI症状或口服吸收不良影响了药物的起效。由于非消化道给予抗生素通常在医院进行，依从这种用药的可能性会更高。如果组织灌注不良，皮下注射和肌肉注射给药后吸收可能延迟，当有可能静脉给药时，不建议使用这些用药方式。使用静脉推注给药时血浆药物浓度的峰值能够快速达到。因此对于浓度依赖性药物，静脉推注是最佳的方式，但前提是不会产生药物毒性(如氟喹诺酮类快速静脉给药会产生毒性)。而对于时间依赖性药物，如β-内酰胺类，缓慢输注可保持最佳药效。 胃肠道功能正常的情况下，很多抗生素口服的生物利用度都很高，即使很多常用的抗生素吸收率远低于100%。在犬猫中，口服生物利用度最高的氟喹诺酮类药物；而β-内酰胺类口服利用度不尽相同，但通常较低。尽管如此，只要动物可以耐受口服给药，并且状态稳定，可以将非肠道给药变为口服给药。口服给药所达到的血浆浓度峰值通常没有静脉给药的高，但对于时间依赖性的药物或者根据AUC/MIC的相对关系能够达到疗效，这种给药方式也能用于治疗。近些年来在人医中，从静脉给药转成口服给药越来越受欢迎，因为能够缩短住院时间、降低费用、降低留置针感染、降低院内感染的选择性压力。有些药物，与食物一起给予（如克拉维酸-阿莫西林）或者不与食物一起给予（如阿奇霉素）能够使生物利用度最大化（如克拉维酸-阿莫西林）。有些药物口服不能吸收，只能非肠道给药或局部给药，如青霉素G、哌拉西林、替卡西林、氨基糖苷类、很多头孢菌素（头孢唑林、头孢噻肟、头孢西丁）、美罗培南、亚胺培南、万古霉素。 耐药性 病原体可能本身对某些抗生素耐药，或者由于基因突变导致了耐药。固有耐药性或先天耐药性用于描述病原本身具有耐药的能力，主要由于病原的结构或特征。例如，肠球菌对头孢菌素耐药，因为肠球菌缺乏青霉素结合蛋白去结合这些药物。厌氧菌对氨基糖苷类药物耐药，因为这些药物需要氧气才能进入细菌。但微生物实验室可能”镇压“这些病原对抗生素具有固有耐药的药敏结果（例如不会将这些列在药敏结果的报告中）。通过药物PK-PD也可显示病原的耐药性。例如某些病原没有显示出完全的耐药，但是当标准的给药方案下并没有达到特定的浓度峰值或AUC，实际上这些病原是耐药的。 抗生素的遗传耐药可能是点突变，DNA重排，获得外源性DNA的结果。点突变能够导致抗生素靶位的改变，例如细菌DNA旋转酶对喹诺酮类药物敏感。DNA重排包括大片段DNA的倒置、删除、复制、插入或转置(包括染色体至质粒)。抗生素耐药单个最重要的机制是通过水平转移获得外源性DNA,特别是由质粒和转座子携带。质粒是循环的双链DNA分子，具有独立复制的能力，能通过细菌接合的过程从一个转移至另外一个菌株或菌种。转座子是小的可移动DNA片段，反向重复序列位于两侧，编码一个或多个耐药基因。根据染色体或质粒进行复制。质粒相关的基因导致的抗生素耐药通常是通过转座子，且能够从质粒转移至细菌的染色体。单个的质粒可能含有耐药基因，针对五种以上不同的抗生素。 抗生素耐药的机制 抗生素失活 能够使抗生素失活的细菌酶包括β-内酰胺酶、氨基糖苷变构酶、氯霉素乙酰转移酶、红霉素酯酶。β-内酰胺酶产物使革兰氏阴性菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药最重要的机制。目前已经发现大量的β-内酰胺酶，且出做了大体上的分类。广谱的β-内酰胺酶（Extended-spectrum β-lactamases ，ESBLs）不仅能够水解青霉素和第一代头孢菌素，也能够水解广谱的头孢菌素，例如头孢噻肟和头孢他啶（含有一个肟基）。至今ESBLs只在革兰氏阴性杆菌中存在，最常产生于大肠杆菌和克雷伯氏肺炎菌。ESBLs通常能被β-内酰胺酶抑制剂例如克拉维酸所抑制。目前小动物最重要的ESBL是 CTX-M β-内酰胺酶，能够水解头孢噻肟和其他第三代头孢菌素。其他类型的β-内酰胺酶包括AmpC β-内酰胺酶，该酶由染色体基因编码，以及梅塔洛-β-内酰胺酶。这些类型的β-内酰胺酶对克拉维酸耐药。梅塔洛-β-内酰胺酶能够使碳青霉烯类抗生素例如美罗培南和亚胺培南失活。 膜改变 蛋白质通道称为孔蛋白，促进亲水性抗生素进入革兰氏阴性菌。孔蛋白突变的获得能够导致构象的改变或孔蛋白表达的减少。这导致抗生素的排出，例如β-内酰胺类和喹诺酮类。 外排泵现象 细菌外排泵的表达能够让细菌排出特定的抗生素。这是革兰氏阴性杆菌对四环素耐药的主要机制。目前已经发现大量的外排泵。外排泵可能不止针对一种特定类型的抗生素。因此，存在”多重药物“的外排泵，介导多重耐药的产生。多重耐药的获得大大地降低了治疗方案的有效性。多重耐药的病原例如绿脓杆菌和鲍氏不动杆菌能够利用多重药物外排泵以及其他多种耐药机制，包括β-内酰胺酶产物，药物靶点的改变和抗生素修饰酶。 修改靶位 细菌甲基转移酶使核糖体靶位甲基化，能够细菌对四环素，四环素、林可酰胺类、氨基糖苷类，大环内酯类耐药。变异的青霉素结合蛋白表达是细菌对β-内酰胺类抗生素耐药的重要机制。葡萄球菌表达的PBP2a，由 mecA基因编码，对所有的β-内酰胺类抗生素耐药，包括β-内酰胺耐药青霉素，例如甲氧西林和苯唑西林（耐甲氧西林葡萄球菌）。DAN旋转酶的突变能够使细菌对氟喹诺酮类耐药。变异的二氢蝶酸合成酶和二氢叶酸还原酶能够导致细菌对甲氧苄啶磺酰胺耐药。 针对抗生素耐药的新方法 随着多重耐药细菌的快速蔓延，导致了很多抗生素替代疗法的研究。其中一种是噬菌体治疗。噬菌体是一种能够感染细菌的病毒，由于其对细菌种属的特异性，因此噬菌体能够实现针对一种类型的病原而不伤害其他病原。存在生物膜时，噬菌体的治疗也比抗生素治疗要更加成功，因为生物膜会影响抗生素渗透。有研究的其他方法包括细菌细胞壁水解酶，阳离子抗菌肽，反义抗生素。阳离子抗菌肽来源于真核细胞，具有免疫调节的功能，能快速杀死大量的细菌。尽管细菌很难对这些肽类耐药，但也存在多重耐药的情况。反义抗生素是寡核苷酸，能够携带至病原微生物的DNA中，并且抑制基因表达。 联合使用抗生素 当怀疑感染性病原存在但是没有确定时，联合使用抗生素看起来十分诱人，因为能够增加抗生素的抗菌谱。然而，联合使用抗生素并不一定降低耐药性病原选择的机会，反而可能增加费用和更容易出现药物毒性。理论上，联合用药包括叠加效应，协同效应和拮抗效应。这些作用在临床中也无法很好的确定。例如，抑菌性抗生素（例如四环素）和杀菌性抗生素（需要细菌生长才能起效，例如β-内酰胺类抗生素）之间会存在互相拮抗，但是也只是在1950年有过一个临床案例的报道。以下几种情况建议联合使用抗生素： 1.单一用药耐可能快速产生耐药性，因此建议联合其他药物一起使用，如5-氟胞嘧啶和利福平。 2.多种病原菌感染时，单一用药可能无法提供足够的抗菌谱。 3.若感染的本质未知而又危及生命，在细菌培养和药敏结果出来之前，根据最有可能出现的病原和当地抗生素耐药的流行情况，联合使用广谱抗生素是合情合理的（如氟喹诺酮类+β-内酰胺类）。一旦获得细菌培养和药敏试验结果，需要减少药物。 4.某些联合用药可协同治疗某些特定的感染。如β-内酰胺+氨基糖苷类可协同治疗肠球菌性心内膜炎。β-内酰胺相对缓慢的抗菌活性在使用氨基糖苷类后能得到很大程度的提高，在不影响结果的情况下能够缩短治疗周期和延长给药间隔。 5.某些药物无法有效的治疗厌氧菌（如氟喹诺酮类，普多沙星除外）。当怀疑出现需氧菌和厌氧菌混合感染使，因此需要联合使用抗厌氧菌药物（如克林霉素和甲硝唑）。 6.怀疑媒介传播病原时，在未确诊之前使用多西环素。在这些案例中，经常联合使用多西环素和其他活性的抗生素进行治疗。
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发表于 2017-8-7 21:33:47
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