【兽医肿瘤前沿】卡铂治疗宏观的犬间质性肿瘤的疗效和毒性 ...

胡璠

Efficacy and toxicity of carboplatin in the treatment of macroscopic mesenchymal neoplasia in dogs

卡铂治疗宏观的犬间质性肿瘤的疗效和毒性

翻译：刘语涵

 

摘要

对于患有肉眼可见的非骨性间质肿瘤的犬来说姑息化疗方案是有限的。本研究的目的是评估这些肿瘤对卡铂化疗的反应率。回顾性分析了 1990 年至 2022 年间接受卡铂治疗的 28 只犬的宏观间质性肿瘤病历。包括 16 只患有软组织肉瘤的狗和 12 只患有血管肉瘤的狗。观察到的缓解包括 1 例完全缓解和 3 例部分缓解，总体缓解率为 14.2% (4/28)，中位进展时间为 42 天（范围 21-259 天）。仅在血管肉瘤患者中出现缓解，缓解率为 33.3% (4/12)，缓解者的中位进展时间为 103 天（范围 39-252 天）。患有转移性疾病的狗的中位进展时间与仅患有原位瘤的狗相似（远端转移中位：44天；局部中位：23天，p = 0.56）。与先前接受化疗治疗的患犬相比，未接受化疗的患犬的中位疾病进展时间分别为75天和40.5天。22只犬共发生48次副作用，多为1级或2级( 79 % )。卡铂耐受性良好，宏观抗肿瘤活性不一，响应时间短。对于肉眼可见的血管肉瘤患犬，尤其是那些不能接受多柔比星治疗的患者，卡铂可能是一种可接受的解救方案。

 

关键词 犬, 化疗, 血管肉瘤, 姑息治疗, 卡铂, 软组织肉瘤

 

1 简介

卡铂广泛用于兽医肿瘤学中，用于治疗各种犬类实体瘤。虽然卡铂通常用于手术或放射治疗后的辅助治疗，以解决微观疾病，但单用卡铂已被报道作为一些犬实体肿瘤的主要治疗方法，如移行上皮癌、肛囊腺癌、乳腺癌和黑色素瘤。虽然卡铂在人类肿瘤学中已被用于治疗多种肉瘤超过20年，但卡铂在治疗犬非骨肉瘤中的应用受到限制，迫切需要数据来研究其对这种间质性肿瘤的疗效。

软组织肉瘤( STS )和血管肉瘤( HSA )是犬非骨性间质性肿瘤的两种常见组织学亚型。STS的一线治疗包括广泛的手术切除。虽然化疗并不是STS的主要辅助治疗手段，但在无法实现局部控制的患者中，已经使用了姑息性化疗。当使用剂量依赖或节拍化疗方案作为独立治疗时，这些肿瘤的局部控制效果有限，反应率( response rate，RR )不同，而且往往伴随着短暂(或未报告)的控制时间。在实体瘤STS的犬患者中，一过性RR分别为多柔比星23%、米托蒽醌36%、异环磷酰胺15%、节拍化疗(沙利度胺、苯丁酸氮芥、CCNU或环磷酰胺) < 10 %。在人医上单用卡铂已被证明对多柔比星耐药的STS ( RR为16 % ( 95 % CI 6 ~ 32 % )) ( 8 % CR ) 和儿童STS ( RR为20 % ( 95 % CI 6 ~ 51 % )) )有中等活性。卡铂治疗儿童复发STS的疗效从6 %  (单药)提高到联合依托泊苷时的61 %。虽然很少有报道全身和病灶内使用卡铂治疗犬STS，但卡铂对犬STS的疗效仍然相对未知。

与STS相似，HSA的治疗包括手术切除，但由于这种肿瘤类型的转移倾向，常采用以多柔比星为基础的化疗方案。多柔比星已用于缓解宏观HSA，通常以缩小肿瘤体积和延缓进一步生长为目标。已报道的HSA对多柔比星的RR在总体疾病背景下是可变的，从38到44 % (53 ~ 101天) 。有限的可供选择的化疗方案已被用于缓解这些患者，其中多药( DTIC /多柔比星/长春新碱RR为47.7 % ;长春新碱/多柔比星/环磷酰胺RR为86 % )或节拍化疗方案(苯丁酸氮芥RR为0 ~ 25 %)。 卡铂偶尔用于人血管肉瘤的治疗但少有病例报道。在犬中，卡铂治疗实体HSA的相对危险度尚不清楚，仅有的一篇文献报道卡铂用于脾脏HSA术后辅助治疗。

对于对多柔比星产生耐药性的间质性肿瘤患者或对多柔比星是(例如,携带ABCB1 - 1 基因突变的个体、心肌病患者或发生不可接受的不良事件( AEs )的患者)禁忌证的患者来说，姑息治疗药物的选择是有限的。其他补救药物的选择，如卡铂，可能使我们的STS和HSA的犬患者在接受化疗的姑息治疗中受益。

本回顾性研究的目的是确定卡铂治疗犬宏观非骨性间质性肿瘤的疗效和毒性。我们假设特定的肉瘤如血管肉瘤对卡铂更敏感，这可能与它们的组织学亚型有关，也与先前使用的其他化疗治疗的数量有关。此外，还假设卡铂具有良好的耐受性，与先前发表的数据相比，具有类似的不良事件( AEs )

 

2 材料和方法

2.1 研究群体

使用关键词“卡铂”“肉瘤”“肉瘤-（减）骨”“软组织肉瘤”“血管肉瘤”“周围神经鞘瘤”“犬科动物”的任意组合对电子病历数据库（VMACS）进行计算机化搜索，以发现1990年至2022年间在加州大学戴维斯兽医教学医院( VMTH )接受卡铂治疗的非骨肉瘤犬。

如果狗确诊为宏观 STS 或 HSA（基于细胞学、组织病理学或两者），或者其表现与假定的心脏HSA一致，包括观察到的临床行为和超声心动图结果（位于右心房、右心耳、房室沟、房室瓣或三尖瓣、心室游离壁,外观呈不均质或空洞状团块），如 Mullin 等人所述，并且已接受至少一剂卡铂治疗。显示回声特征的肿瘤或更提示化学感受器瘤或其他非血管心脏肿瘤的解剖位置的肿瘤被排除。本研究允许包括任何疾病阶段、既往化疗和同时支持性药物治疗。

本研究将被确定患有骨肉瘤（例如骨肉瘤、软骨肉瘤、多叶骨软骨肉瘤）、组织细胞肉瘤，或者在卡铂给药时没有可测量疾病的狗排除在外。横纹肌肉瘤和淋巴管肉瘤被排除在外，因为它们罕见，并且被认为不属于 STS 组的而被排除。如果卡铂治疗后随访数据不足，无法进行疗效评估，则患者被排除在外。所有患有可通过检查评估的肿瘤的患者都需要至少进行一次随访，以便在卡铂给药之前和之后提供评估。检查时无法触及肿瘤的患者在卡铂给药后需要至少进行一次随访，重复相关的影像学诊断，以确定疗效。

从每个电子病历中提取的数据包括患者信息、分期诊断结果、初始诊断方法、既往局部治疗方案、既往化疗方案、初始治疗反应和缓解时间、卡铂使用剂量、卡铂化疗反应持续时间和特征、副作用类型和分级、剂量调整或治疗延迟、卡铂后额外治疗以及死亡日期和原因。根据从腹部超声和胸片报告中提取的数据，对卡铂之前的阶段进行了分类。远端转移被定义为从原发肿瘤扩散到任何部位的疾病。如果电子病历中没有死亡日期或原因，我们会联系初诊兽医。

 

2.2 反应和毒性评价

部分缓解( partial response，PR )定义为主治医生测量并记录或影像学研究测量的肿瘤大小至少减少30 %的犬。完全反应( complete response，CR )定义为没有可检测的目标。PR和CR被认为是任何时间点的最佳反应。疾病进展( progressive disease，PD )定义为靶病灶直径增加20 %。疾病稳定( Stable disease，SD )定义为患者在至少21天内靶病灶直径总和减少( Reduction，PR ) < 30 %或增加<20 %。由于并非所有狗都可进行测量，因此注意到的狗根据临床医生在电子病历中的评估，主治医生根据体检或出院指示获得 PR 或 CR 的患者也被归类为有反应。

通过回顾客户病史、体格检查、全血细胞计数 (CBC) 和血清生化结果来评估血液学和非血液学毒性。一般来说，除非临床医生另有指示，否则建议在首次服用卡铂后 10-14 天进行一次 CBC，之后每 21 天进行一次。作者根据兽医合作肿瘤学组不良事件通用术语标准 v2.49 对毒性类型和等级进行回顾性分类。每只狗的所有毒性均记录为单独的事件，只有在卡铂给药后异常级别增加时才包括先前存在的病症。

2.3 统计分析

中位疾病进展时间（TTP）定义为从第一次卡铂化疗到疾病进展的天数。总体反应率（ORR）定义为在所有时间点（CR或PR）具有最佳反应的犬的数量除以研究犬的总数。在数据进展时间分析时存活或失访的犬在最后已知状态的日期进行检查。对测量变量进行了汇总统计计算。连续变量，如年龄和体重，被评估为正态性，并以平均值和标准差或中位数和范围进行描述。分类变量如品种、性别、初始阶段和毒性类型和等级以频率和百分比描述。Kaplan-Meier 乘积极限法用于描述 TTP。采用对数秩检验比较组间结果。采用( Graph Pad Prism 9.4 . 0)统计软件进行分析，以p < 0.05为差异有统计学意义。

 

2.4 细胞系确认声明

本研究未使用任何细胞系。

 

3 结果

3.1 患者特征及既往治疗情况

使用软件检索词初步确定了622例患者。根据以上定义的标准排除了594只犬。因此，确定了28个符合条件的案例(表1 )，包括10个混合品种犬，4个拉布拉多犬，2个澳洲牧羊犬，2个金毛犬和10个其他纯种犬。16只犬被诊断为STS，12只被诊断为HSA。对3只犬进行检测，发现存在ABCB1 - 1 Δ突变。

表1 卡铂治疗28只犬的特征。

特征		数值	比例
年龄（Y）
中位		9.7
范围		2.5-13-7
性别
MC		11	39.20%
M		2	7.10%
FS		15	53.60%
F		0	0.00%
体重（kg）
平均值		23.2±12.5
范围		5.6-45
品种
混血		10	35.70%
拉布拉多		4	14.30%
澳大利亚牧羊犬		2	7.10%
金毛		2	7.10%
其他纯种		10	35.70%
组织学类型
STS		16	57.10%
	有远端转移	8	28.60%
	无远端转移	8	28.60%
HAS		12	42.80%
	有远端转移	6	21.40%
	无远端转移	6	21.40%
原发肿瘤部位
STS		16	57.10%
	皮下	14	50%
	脾脏	1	3.50%
	未知	1	3.50%
HSA		12	42.80%
	皮下	2	7.10%
	肌肉	2	7.10%
	肠道	1	3.50%
	脾脏	1	3.50%
	舌	1	3.50%
	心脏	5	17.80%
ABCB1 - 1 Δ突变		3	10.70%

 

 

2只犬根据细针穿刺（FNA )和细胞学( FNAC )诊断为肉瘤。其中一只犬被诊断为整个肺野的许多圆形软组织团块，在胸片上与多灶性肺结节一致，肺结节的FNAC与肉瘤诊断一致。另一只犬在CT扫描上被诊断为大的不均匀肌肉组织团块，伴有广泛的蜂窝织炎/水肿，FNAC与HSA相符合。19只犬进行了肿瘤的活检和组织病理学检查。3只犬同时进行FNAC和肿瘤活检/组织学检查，4只犬被诊断为疑似心脏HSA。

28 只狗中有 22 只在卡铂给药后 1 个月内进行了某种类型的分期诊断。在这 22 只狗中，16 只进行了胸部 X 光检查和腹部超声检查，5 只进行了胸部 X 光检查，1 只进行了腹部超声检查。在22名接受评估的患者中，14名（64%）有转移证据（包括6例HSA和8例STS）。

26例患者在使用卡铂前完成了各种治疗，包括单纯手术( n = 5)、手术+放疗( n = 2)、手术+化疗( n = 8)、手术+放疗+化疗( n = 4)、单纯放疗( n = 1)、放疗+化疗( n = 1)和单纯化疗( n = 5)。18例( HSA犬6只, STS犬12只)患者既往接受过化疗，中位化疗药物为(范围1 ~ 4 )。6只犬在接受卡铂前接受了一种以上的化疗药物治疗，包括多柔比星、L-天冬酰胺酶、托珠单抗、异环磷酰胺、长春瑞滨、洛莫司汀、环磷酰胺和米托蒽醌。12只犬仅接受单药多柔比星作为一线治疗。在使用卡铂之前，60 % ( 17只犬)的研究人群在多柔比星治疗期间发生了疾病进展。2例患者在接受卡铂化疗前未接受治疗。

 

3.2 卡铂联合化疗

在28只犬中，14只( 50 % )接受了卡铂化疗，以控制原发肿瘤，而没有转移。4例( 14 % )患者接受卡铂化疗，以缓解转移和局部复发。10只犬( 36 % )因为转移病灶的进展而只接受卡铂治疗，没有任何局部肿瘤复发。

该人群使用卡铂最常见的原因是既往系统化疗方案无效( 17 / 28 )，其次是临床医生的偏好( 4 / 28 )，认为患犬使用多柔比星( 4 / 28 ; n = 2因既往多柔比星累积终生剂量, n = 2因基础心脏病)继发心脏毒性的风险较高，并且存在ABCD1 - 1 Δ突变( 3 / 28 )。

从STS或HSA诊断到卡铂治疗的中位时间为88天(范围: 0 ~ 1484天)。既往其他化疗方案失败后接受卡铂治疗的中位时间为73.5 d ( 0 ~ 1228 d )。

本研究中28只犬共接受71次卡铂给药。每只犬给予卡铂(剂量范围: 1 ~ 12次)的中位数为2次。卡铂的中位剂量为263.8 mg / m2。(范围: 148.2 ~ 332.8 mg / m2)每21天给药1次，(中位时间21 d ,范围21 ~ 49 d)每21天给药1次。

 

3.3 卡铂疗效

卡铂治疗后1只犬( 3.5 % )获得CR，3只犬( 10.7 % )获得PR，7只犬( 25 % )获得SD。SD持续时间中位数为21 d (范围: 21 - 79岁)。所有肿瘤亚型的总体RR ( CR + PR ; ORR)为14.2 % ( 4 / 28 )。HSA的RR为33.3 %，而STS没有可测量的反应。

所有研究对象的中位TTP为42天(范围: 21 ~ 259 ;图1)。在21、43、79和83天时，4只犬在发生SD时被截尾，2只犬在发生SD时被安乐死。所有只用卡铂治疗HSA的犬的中位TTP为63天(范围: 21 ~ 259 ;图2)。对卡铂治疗无可测量反应的患者( SD或PD)的中位TTP为27天(范围: 21 ~ 84 )。对卡铂化疗有反应的HSA的犬的中位TTP为103天(范围: 39 ~ 252)。在4只对卡铂有反应的HSA患犬中，3只接受了局部治疗和辅助多柔比星，而1只对任何化疗都不敏感。2只犬在卡铂给药时发生远处转移。在28、32、65天观察到PRs。1例患者在168天观察到CR，随后在105天观察到PR。这些反应大多是短暂的(犬CR为84天, PR为7、23和90天)。所有患有远端转移的犬和无远端转移的犬的中位TTP分别为44天(范围: 21 ~ 259 )和23天(范围: 21 ~ 155 ；图3 )。诊断为HSA伴远端转移( n = 6)和无远端转移( n = 6)的患者的中位TTP分别为61.5天(范围: 22 ~ 259 )和63天(范围: 21 ~ 155 ) ( p = 0 . 71) (图4 )。

10只卡铂给药前进行化疗的患犬的中位 TTP 为 75 天（范围：21-259），而在卡铂化疗方案之前接受化疗的患犬的中位 TTP 为 40.5 天（范围：21-252）（p = 0.13）（图 5）。六只被诊断为 HSA 且在卡铂给药前进行化疗的患犬的中位 TTP 为 155 天（范围：21-259），而用卡铂治疗的 6 只 HSA 患者的中位 TTP 为 45 天（范围：22-252）。卡铂化疗方案之前接受其他化疗（p = 0.17；图 6）。

 

图 1 对所有狗的肿瘤进展时间的 Kaplan-Meier 分析。肿瘤进展的中位时间为 42 天（范围，21-252）。

 

图 2 仅诊断患有 HSA 的狗的肿瘤进展时间的 Kaplan-Meier 分析。肿瘤进展的中位时间为 63 天（范围：21-259 天）。

 

 

 

图 3 对所有有远端转移的犬（44 天；范围：21-259）和患有原位瘤的患者（23 天，范围：21-155）的肿瘤进展时间进行 Kaplan-Meier 分析（p = 0.56）。

 

图 4对诊断为 HSA 且仅伴有远处疾病（61.5 天，范围：22-259）和原位瘤（63 天，范围：21-155）的狗的肿瘤进展时间进行Kaplan-Meier分析（p = 0.71）。

图 5 Kaplan - Meier分析所有卡铂给药前进行化疗的患犬的中位 TTP 为 75 天（范围：21-259），而在卡铂化疗方案之前接受化疗的患者的中位 TTP 为 40.5 天（范围：21-252）（p = 0.13）

 

 

 

图 6 Kaplan - Meier分析被诊断为 HSA 且在卡铂给药前进行化疗的患犬的中位 TTP 为 155 天（范围：21-259），而用卡铂治疗的 6 只 HSA 患者的中位 TTP 为 45 天（范围：22-252）。卡铂化疗方案之前接受其他化疗（p = 0.17）

 

3.4 卡铂毒性

22只犬在卡铂治疗期间至少发生1次不良事件( adverse events，AE )，6只犬在卡铂治疗期间未发生已知的AE。大多数犬经历了多次AEs (其中13例占62 %)，其中6只犬经历了2次AEs，3只犬经历了3次AEs，4只犬经历了5次AEs。9只犬只发生1次AE。在AEs中，血液学和胃肠道毒性是最常见的(表2 )。

表 2 卡铂化疗治疗28只犬的最高毒性反应。

副作用类型	总数	1级	2级	3级	4级	5级
中性粒细胞减少	9（32.1%）	4（14.3%）	2（7.1%）	1（3.5%）	1（3.5%）	1（3.5%）
血小板减少	13（46.6%）	4（14.3%）	5（17.8%）	2（7.1%）	2（7.1%）	0
贫血	7（25%）	4（14.3%）	3（10.7%）	0	0	0
GI	9（32.1%）	6（21.4%）	2（7.1%）	0	1（3.5%）	0
体质	0	1（3.5%）	0	0	0	0
住院治疗	1（3.5%）

 

共发现42个血液学不良反应，其中30个为1级或2级。约1 / 3( 9/28,占32.1 %)的犬出现任何级别的中性粒细胞减少，其中6 / 9 ( 66.7 % )为1级或2级。大约1/2( 13/28,占46.4 %)的犬发生了血小板减少症，其中9 / 13 ( 69 % )被归类为1级或2级。1/4( 7/28,占25 %)的研究人群经历过贫血。所有贫血的发生率均为1级或2级。1 / 3(9/28,占32.1 %)的研究人群经历过任何等级的不良GI效应。大多数发生胃肠道反应的犬的毒性分级为1级或2级( 8 % ( 8 / 9 ))。

4例患者在第21天因中性粒细胞减少而延迟后续卡铂给药，中位间隔时间为28.5 d (范围27 ~ 49 )。1只犬因中性粒细胞减少使用卡铂剂量减少。一只犬在卡铂给药后因怀疑与药物相关的AEs而入院，包括呕吐、腹泻、厌食和嗜睡的胃肠道AEs和包括Ⅴ级发热性中性粒细胞减少、Ⅰ级血小板减少和Ⅰ级贫血的血液学AEs。不幸的是，这只狗在住院2天后发生了感染性休克，主人选择了安乐死。

 

4 讨论

本研究的结果表明，虽然卡铂在肉眼可见的非骨肉瘤犬中的总体反应率和持久性不高，但这种治疗方法可能在犬HSA的姑息治疗环境中具有潜力。

结果表明，本研究中的总体反应不显著且缺乏持久性，所有患犬的ORR为14.2 %，中位TTP为42天((范围: 21 ~ 259 ) ，所有仅诊断为血管肉瘤的患犬的中位TTP为63天(范围：21259 )，这与先前报道的用各种其他化疗药物治疗的可测量的犬肉瘤的有限数据相似。虽然研究样本较小，但所有反应者都在HSA组，其中三分之一具有可测量的反应。其他研究表明，在晚期HSA，卡铂可能成为那些无法接受多柔比星化疗方案的狗的替代治疗方案。

有趣的是，与无远端转移的狗（23 天；p = 0.45）相比，所有患有远端转移的狗（44 天）的中位 TTP 没有差异。当诊断患有 HSA 的患者作为一组进行评估时，也观察到类似的结果（患有远端转移的 HSA 患者的 TTP 为 61.5 天，无远端转移的 HSA 患者为 63 天，p = 0.71）。在接受卡铂之前，18 只狗 (64.3%) 接受过其他各种化疗药物，17 只狗 (60%) 在接受多柔比星期间出现疾病进展。在 14 名诊断患有转移性疾病的患者中，11 名之前接受过化疗。该群体是患有肉眼可见非骨肉瘤的典型犬类患者的代表，当考虑全身治疗时，蒽环类药物仍然是一线治疗。十名患者在卡铂给药前未接受过任何细胞毒性化疗。这些患者由于已知的ABCB1 - 1 Δ突变或由于其他疾病而不能接受多柔比星的标准治疗方案。所有初治和复治患者的中位TTP分别为75天和40.5天。所有初次接受 HSA 治疗和接受过 HSA 治疗的患者的中位 TTP 分别为 155 天和 45 天 (p = 0.17)。尽管这些数字在统计上没有差异，但考虑到样本量较小，所看到的趋势可能反映了 II 类错误。如果存在，这种效应可能是由于未接受化疗的肿瘤可能没有机会产生化疗耐药性。宏观疾病背景和既往化疗药物的暴露可能导致本研究的低反应率和短期结果。这些因素通过减少向肿瘤的药物和氧气输送、促进免疫细胞浸润的保护、诱导癌症干细胞增殖并通过各种生长分数以及突变和异常信号传导的选择进一步增强肿瘤异质性，不同的生长阶段和选择可能带来生存优势的突变和异常信号通路，在肿瘤化疗耐药中发挥重要作用。

从组织学亚型的反应和结果来看，HSA ( RR 33.3 % ;中位TTP为103 d ,范围: 39 ~ 252 )对卡铂的敏感性高于STS ( 0 % RR )。然而，反应仍然是短暂的，从7到90天不等。这与之前评估HSA和STS对其他化疗药物的反应的研究结果相似；尽管这些肿瘤具有相同的间叶组织来源，但它们显示出不同的基因组景观和临床行为。 HSA和STS的基因表达谱和突变可能影响化疗敏感性的差异。此外，HSA显示出高有丝分裂活性导致的快速进展，使它们可能对细胞毒性化疗敏感。这些因素可以解释在犬STS和HSA患者之间观察到的反应差异。

在我们的研究中，HSA 的卡铂化疗在缓解宏观疾病方面具有与多柔比星相似的历史数据RR 和反应持续时间（22%–46%，53–66 天）。 最近，Faulhaber 等人描述了在一小群被诊断患有脾 HSA 的狗中术后使用卡铂的情况。在该研究中，接受手术加卡铂或手术加多柔比星治疗的患者的中位生存时间相当。然而，这项研究确实包括了很大比例的患有1期疾病的犬。我们的结果提供了额外的证据表明基于卡铂的化疗可以在 HSA 的治疗中发挥作用。

尽管大多数患者至少经历一次AE，但记录的AE均为低级别，且大多数患者无需减少剂量或住院治疗，使我们的研究群体的毒性概况可接受。5只犬发生了不可接受的或改变治疗方案的副作用，包括1例患者在第1次使用后可能死于卡铂的不良事件，1只犬需要减少剂量，4只犬发生了治疗延迟，每4周而不是每3周治疗1次。在兽医学中，可接受的毒性风险在治疗中发挥着重要作用，尤其是在姑息治疗中。在疾病晚期和预计生存期较短的患者中，一种耐受性良好的化疗药物可能被证明是有吸引力的，可以支持其用于患者症状的缓解。

本研究的局限性与其回顾性、异质性样本量小、时间跨度大( 32年)和潜在的选择性偏倚有关。尽管存在临床病理差异，但选择了一种间质性肿瘤( HSA和STS)，以评估卡铂在非骨性间质性肿瘤中的效用。临床诊断、分期及疗效评价不规范。本研究共纳入4例患者，均为怀疑心脏HSA，其中2例仅根据细胞学诊断，无组织学诊断。由于区分与肿瘤相关事件的固有困难，所有 AE 均被假定与药物相关。非血液学毒性可能会被低估，因为只有在临床医生记录或病历中与客户沟通时才将其纳入其中。尽管大多数狗每 14-21 天到医院进行一次血检、体检和化疗，但后续评估并未标准化。

总之，卡铂在治疗肉眼可见的犬血管肉瘤方面具有中等的反应率，并且具有可接受的毒性特征。这一观察结果值得进一步研究，特别是考虑到这项研究中的狗数量非常少。

杨先生

刘双元